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1. 9.1.1 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が悪化又は再発するおそれがある。,,,

2. 9.1.2 *静脈血栓塞栓症のある患者又はその既往歴のある患者

   静脈血栓塞栓症が悪化又は再発するおそれがある。,,,

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後3ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていない。類薬のEGFR又はMET阻害剤を投与した動物試験では、胚・胎児発生の障害、胚致死及び流産の発現率の上昇が認められた。¹⁾

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト母乳中への移行に関するデータはないが、ヒトIgGは母乳中に移行することが知られている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

*ラゼルチニブとの併用投与については、投与の可否を慎重に判断すること。本剤とラゼルチニブを併用した臨床試験において、65歳未満の患者と比較して65歳以上の患者で死亡に至った有害事象、重篤な有害事象及び投与中止に至った有害事象の発現割合が高い傾向が認められている。

1. 11.1.1 *Infusion reaction（57.2%）

   悪寒、悪心、呼吸困難、潮紅、胸部不快感、嘔吐等のinfusion reactionがあらわれることがある。多くの場合は、初回投与時に認められたが、2回目以降の投与時にも認められている。

2. 11.1.2 *間質性肺疾患

   肺臓炎（1.7%）、間質性肺疾患（0.9%）があらわれることがある。異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。,,

3. 11.1.3 *重度の皮膚障害^注1）

   発疹（18.0%）、ざ瘡様皮膚炎（7.2%）等の重度の皮膚障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 *静脈血栓塞栓症

   肺塞栓症（4.6、7.8%）^注2）、深部静脈血栓症（4.0、5.5%）^注2）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがある。,,,

5. 11.1.5 *動脈血栓塞栓症

   本剤とラゼルチニブとの併用において、心筋梗塞（0.5%）^注3）等の動脈血栓塞栓症があらわれることがある。
   注1）NCI-CTCAEのGrade 3以上の副作用頻度
   注2）本剤を化学療法と併用投与した臨床試験（NSC3001試験）における発現頻度、本剤をラゼルチニブと併用投与した臨床試験（NSC3003試験）における発現頻度の順に記載した。
   注3）本剤をラゼルチニブと併用投与した臨床試験（NSC3003試験）における発現頻度

1. 14.1.1 本剤が無色～微黄色であることを確認する。変色又は微粒子が認められた場合は使用しないこと。
2. 14.1.2 輸液バッグは、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレン又はポリオレフィン混合物製を用いること。
3. 14.1.3 希釈液には250mLの5%ブドウ糖注射液又は0.9%生理食塩液を用いる。輸液バッグに加える本剤と同量の希釈液（本剤1バイアルにつき7mL）を抜き取り廃棄する。
4. 14.1.4 各バイアルから本剤7mLを抜き取り、輸液バッグに混和する。
5. 14.1.5 添加後は穏やかに混和し、振盪しないこと。

1. 14.2.1 輸液ポンプ及び投与セットを用いて、点滴静注により調製後の本剤を投与する。また、投与セットは、滅菌されたパイロジェンフリー（エンドトキシンフリー）の低蛋白結合性のポリエーテルスルホン製インラインフィルター又はナイロン製インラインフィルター（孔径0.2μm又は0.22μm）を備えたポリウレタン、ポリブタジエン、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン又はポリエチレン製を用いること。
2. 14.2.2 投与前に投与セットを希釈液（5%ブドウ糖溶液又は0.9%生理食塩液）で満たすこと。
3. 14.2.3 投与前に調製後の本剤を目視検査する。変色又は微粒子が認められた場合は使用しないこと。
4. 14.2.4 調製後の本剤は、室温保存する場合、溶液の調製開始後10時間以内に投与を完了すること。
5. 14.2.5 他の薬剤と同じ静注ラインを用いた同時投与は行わないこと。
6. 14.2.6 本剤のバイアルは1回使い切りである。未使用残液については適切に廃棄すること。

臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告されている。

1. 16.1.1 *反復投与

   国際共同第Ⅰ相試験（61186372EDI1001試験）で、切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者（薬物動態解析対象20例（体重80kg未満：15例、体重80kg以上：5例）、日本人4例を含む）に、本剤^注1）をカルボプラチン及びペメトレキセドナトリウムと併用して点滴静注したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。²⁾
   また、母集団薬物動態解析に基づく本剤の終末相半減期の幾何平均値（変動係数%）は13.7日（31.9%）と推定された。³⁾
   注1）3週間を1サイクルとし、体重別に以下の用法及び用量で点滴静注した。
   体重80kg未満の場合：1サイクル目の1日目に350mg、2日目に1,050mg、8日目、15日目、2サイクル目の1日目に1,400mg、3サイクル目以降は1日目に1,750mg
   体重80kg以上の場合：1サイクル目の1日目に350mg、2日目に1,400mg、8日目、15日目、2サイクル目の1日目に1,750mg、3サイクル目以降は1日目に2,100mg

   

   表　薬物動態パラメータ

   体重	測定時期	Cmax （µg/mL）	tmax （h）	AUC （µg・h/mL）
   80kg未満	第1サイクル	416±75.6 ［n=10］	－	39,731±7,759 ［n=9］
   	第2サイクル	939±198 ［n=11］	4.03（2.17, 26.0） ［n=11］	219,835±59,301 ［n=10］
   	第3サイクル	876±245 ［n=10］	3.34（2.17, 25.4） ［n=10］	179,639±51,605 ［n=9］
   	第6サイクル	912±275 ［n=10］	5.83（2.27, 26.6） ［n=10］	179,553±59,878 ［n=9］
   80kg以上	第1サイクル	359、447 ［n=2］	－	35,498、36,370 ［n=2］
   	第2サイクル	865±58.7 ［n=3］	2.27（2.03, 4.25） ［n=3］	192,714、214,543 ［n=2］
   	第3サイクル	824±32.3 ［n=3］	4.20（2.42, 7.63） ［n=3］	148,069±35,237 ［n=3］
   	第6サイクル	642±192 ［n=3］	2.28（2.08, 4.17） ［n=3］	127,464±21,151 ［n=3］
   平均値±標準偏差（2例の場合は個別値）、－：算出せず、tmax：中央値（範囲）、AUC：第1サイクルはAUC0-168h、第2サイクル以降はAUCtau

   化学療法歴のあるEGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者（薬物動態解析対象108例（体重80kg未満：93例、体重80kg以上：15例））に、本剤^注2）をラゼルチニブと併用して点滴静注したときの80kg未満の患者における薬物動態パラメータは以下のとおりであった。また、①80kg未満及び②80kg以上の患者における第2及び4サイクルの投与前濃度は、それぞれ①295±94.4及び140±57.4、②285±43.9及び163±43.0µg/mLであった。

   表　薬物動態パラメータ

   測定時期	Cmax （µg/mL）	tmax （h）	AUC （µg・h/mL）
   第1サイクル	444±95.3 [n=16]	－	37,365±7,631 [n=16]
   第2サイクル	859±297 [n=14]	4.31（2.37, 25.4） [n=14]	137,967±36,267 [n=13]
   第4サイクル	642±168 [n=10]	4.31（2.32, 26.0) [n=10]	91,073±25,912 [n=9]
   平均値±標準偏差、－：算出せず、tmax：中央値（範囲）、AUC：第1 サイクルはAUC0-168h、第2 サイクル以降はAUCtau 注2）4週間を1サイクルとし、体重別に以下の用法及び用量で点滴静注した。 体重80kg未満の場合：1サイクル目の1日目に350mg、2日目に700mg、8日目、15日目、22日目に1,050mg、2サイクル目以降は1日目、15日目に1,050mg 体重80kg以上の場合：1サイクル目の1日目に350mg、2日目に1,050mg、8日目、15日目、22日目に1,400mg、2サイクル目以降は1日目、15日目に1,400mg

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（NSC3001試験）

   化学療法歴のないEGFR遺伝子エクソン20挿入変異^注1）陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌^注2）患者308例（日本人34例含む）を対象に、本剤^注3）、カルボプラチン^注4）及びペメトレキセドナトリウム^注5）の併用投与（ACP）と、カルボプラチン^注4）及びペメトレキセドナトリウム^注5）の併用投与（CP）とを比較する無作為化非盲検試験を実施した。
   主要評価項目である盲検下独立中央判定による無増悪生存期間［中央値（95%信頼区間）］は、ACP群で11.37ヵ月（9.79～13.70ヵ月）及びCP群で6.70ヵ月（5.59～7.33ヵ月）であった［ハザード比：0.395、95%信頼区間：0.296～0.528、p<0.0001（層別ログランク検定）、2023年5月3日カットオフ］。⁴⁾

   

   注1）各国又は地域の認定検査機関における検査でEGFR遺伝子エクソン20挿入変異陽性であることが確認された患者が対象とされた。組入れ後に実施された中央検査の結果が得られた患者において検出された変異は、EGFR遺伝子エクソン20のC-helix又はLoopfollowing C-helix領域（D761～C775）に1つ以上のアミノ酸が挿入した変異であった。
   注2）非扁平上皮癌を有することが組織学的又は細胞学的に確認された患者が組み入れられた。
   注3）3週間を1サイクルとし、体重別に以下の用法及び用量で点滴静注した。
   体重80kg未満の場合：1サイクル目の1日目に350mg、2日目に1,050mg、8日目、15日目、2サイクル目の1日目に1,400mg、3サイクル目以降は1日目に1,750mg
   体重80kg以上の場合：1サイクル目の1日目に350mg、2日目に1,400mg、8日目、15日目、2サイクル目の1日目に1,750mg、3サイクル目以降は1日目に2,100mg
   注4）AUC 5mg・min/mL相当量を3週間間隔で4回点滴静注した。
   注5）500mg/m²を3週間間隔で点滴静注した。
   
   ACP群151例（日本人19例含む）中150例（99.3%）に副作用が認められた。主な副作用は、発疹98例（64.9%）、爪囲炎84例（55.6%）、Infusion reaction　62例（41.1%）、ざ瘡様皮膚炎52例（34.4%）、口内炎51例（33.8%）、低アルブミン血症50例（33.1%）、ALT増加38例（25.2%）、末梢性浮腫36例（23.8%）、AST増加36例（23.8%）等であった。

2. 17.1.2 *国際共同第Ⅲ相試験（NSC3003試験）

   化学療法歴のないEGFR遺伝子変異陽性^注1）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者1,074例（日本人78例含む）を対象に、本剤^注2）とラゼルチニブ^注3）との併用投与（Ami/Laz）と、オシメルチニブ（Osi）^注4）投与を比較する無作為化比較試験を実施した。
   主要評価項目である盲検下独立中央判定による無増悪生存期間［中央値（95%信頼区間）］は、Ami/Laz群で23.72ヵ月（19.12～27.66ヵ月）及びOsi群で16.59ヵ月（14.78～18.46ヵ月）であった［ハザード比：0.70、95%信頼区間：0.58～0.85、p＝0.0002（層別ログランク検定）、2023年8月11日カットオフ］。⁵⁾

   

   注1）EGFR遺伝子活性型変異であるエクソン19の欠失（Ex19del）変異又はエクソン21の変異（L858R）が腫瘍組織検体で確認された患者が組み入れられた。
   注2）4週間を1サイクルとし、体重別に以下の用法及び用量で点滴静注した。
   体重80kg未満の場合：1サイクル目の1日目に350mg、2日目に700mg、8日目、15日目、22日目、2サイクル目以降の1日目、15日目に1,050mg
   体重80kg以上の場合：1サイクル目の1日目に350mg、2日目に1,050mg、8日目、15日目、22日目、2サイクル目以降の1日目、15日目に1,400mg
   注3）240mgを1日1回経口投与した。
   注4）80mgを1日1回経口投与した。
   Ami/Laz群421例（日本人29例含む）中413例（98.1%）に副作用が認められた。主な副作用は、発疹 302例（71.7%）、Infusion reaction 265例（62.9%）、爪囲炎262例（62.2%）、口内炎166例（39.4%）、低アルブミン血症162例（38.5%）であった。

アミバンタマブは、ヒトEGFR及びMETに対する抗原結合部位を有するヒト型免疫グロブリン（Ig）G1二重特異性モノクローナル抗体であり、EGFR及びMETの下流のシグナル伝達経路を阻害することに加えて、抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性等を介して、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。⁶⁾

アミバンタマブは、EGFR遺伝子エクソン20挿入変異を有するヒト非小細胞肺癌（NSCLC）由来DFCI127及びDFCI-58細胞株等に対して増殖抑制作用を示した（in vitro）。
アミバンタマブは、DFCI127細胞株を皮下移植したインターロイキン2受容体γ鎖の部分的欠損を有する非肥満型糖尿病/重症複合型免疫不全マウス、EGFR遺伝子エクソン20挿入変異を有するヒトNSCLC由来YU-1163細胞株、NSCLC患者由来LXFE2478及びYHIM-1029腫瘍組織片⁶⁾、並びにL858R変異及びT790M変異を有するNSCLC由来H1975細胞株をそれぞれ皮下移植したヌードマウス等において腫瘍増殖抑制作用を示した（in vivo）。