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妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後3カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていない。ヒトIgG抗体に胎盤通過性があることが知られており、本剤の作用機序から、本剤の妊娠中の曝露により、サイトカイン放出に関連する二次的な炎症作用等、胎児に有害な影響を及ぼす可能性がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行に関するデータはないが、ヒトIgGは母乳中に移行することが知られている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 *サイトカイン放出症候群（76.5%）

   異常が認められた場合には、製造販売業者が提供するサイトカイン放出症候群管理ガイダンス等に従い、本剤の投与中止、副腎皮質ホルモン剤、トシリズマブ（遺伝子組換え）の投与等の適切な処置を行うこと。,,

2. 11.1.2 *神経学的事象（免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群含む）

   免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（9.5%）、頭痛（8.4%）、感覚ニューロパチー（6.4%）、脳症（3.3%）、浮動性めまい（2.8%）、錯乱状態（1.0%）、痙攣発作（頻度不明）、失神（頻度不明）等の神経学的事象があらわれることがある。異常が認められた場合には、製造販売業者が提供する免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群管理ガイダンス等に従い、本剤の投与中止、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。,,

3. 11.1.3 *運動失調（1.5%）

   異常が認められた場合には、本剤を休薬し、神経学的評価を実施するとともに、適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 *感染症

   上気道感染（14.6%）、肺炎（5.9%）、敗血症（2.6%）、尿路感染（1.5%）等があらわれることがある。

5. 11.1.5 *血球減少

   好中球減少症（35.8%）、貧血（27.4%）、血小板減少症（23.5%）、リンパ球減少症（22.5%）、白血球減少症（14.1%）、発熱性好中球減少症（1.8%）等があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤は規格により有効成分濃度が異なる。本剤皮下注3mgは、漸増用量1（0.01mg/kg）及び漸増用量2（0.06mg/kg）の投与のみに、本剤皮下注40mgは、漸増用量3（0.4mg/kg）及び治療用量（0.4mg/kg及び0.8mg/kg）の投与のみに使用すること。濃度の異なるバイアルを混ぜて使用しないこと。
2. 14.1.2 本剤は希釈が不要であり、調製済みの注射液である。
3. 14.1.3 本剤の投与には、ポリプロピレン又はポリカーボネートのシリンジと、ステンレス鋼製の注射針を用いること。
4. 14.1.4 本剤は、無菌環境下において操作すること。
5. 14.1.5 本剤を冷蔵庫から取り出し、15分以上放置し、15～30℃に戻す。他の方法で温めないこと。
6. 14.1.6 バイアルを約10秒間静かに回して混ぜる。振盪しないこと。
7. 14.1.7 薬液入りシリンジを直ちに使用しない場合は、2～8℃で最長24時間まで、その後15～30℃で最長24時間まで保存できる。2～8℃で24時間を超えて保管した場合、又は15～30℃で24時間を超えて保管した場合は廃棄すること。

1. 14.2.1 投与前に、本剤に粒子や変色がないか目視により確認する。不透明粒子や変色又は異物が認められた場合は使用しないこと。
2. 14.2.2 腹部又は大腿部などの皮下に本剤を注射する。複数回の注射が必要な場合、同一部位への反復注射は行わないこと。
3. 14.2.3 皮膚の発赤、挫傷、圧痛、硬結又は瘢痕がある部位には注射しないこと。
4. 14.2.4 未使用残液については適切に廃棄すること。

1. 15.1.1 国際共同第Ⅰ/Ⅱ相試験（MonumenTAL-1試験）第Ⅱ相パートのコホートA、B、C及び日本人コホートにおいて、124/323例（38.4%）に抗トアルクエタマブ抗体が認められ、60/323例（18.6%）に抗トアルクエタマブ中和抗体が認められた。本剤投与期間中に本剤の血清中濃度が定量下限未満となった中和抗体陽性例が2例認められた。^1),2)
2. 15.1.2 *国際共同第Ⅰb/Ⅱ相試験（RedirecTT-1試験）において、188例中1例（0.53%）に抗トアルクエタマブ抗体が認められ、中和抗体は検出されなかった。³⁾

1. 16.1.1 反復投与（MMY1003試験、国内試験、単剤療法）
   1. (1) 0.4mg/kg 1週間に1回投与

      日本人の再発又は難治性の多発性骨髄腫患者に本剤を漸増用量である0.01及び0.06mg/kgを皮下投与後、治療用量である0.4mg/kgを1週間に1回皮下投与した際の、1回目の治療用量投与後及び7回目の治療用量投与後の血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。⁴⁾

      

      

      薬物動態パラメータ	1回目の治療用量投与後	7回目の治療用量投与後
      Tmax（days）	3.45（1.96-7.95） （n=4）	1.95（1.81-4.94） （n=3）
      Cmax（ng/mL）	1,632±701 （n=4）	2,517±949 （n=3）
      Ctrough（ng/mL）	247±164 （n=4）	1,457±510 （n=3）
      AUCtau（ng・h/mL）	211,281±113,188 （n=4）	366,491±46,363 （n=3）
      平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（範囲）

   2. (2) 0.8mg/kg 2週間に1回投与

      日本人の再発又は難治性の多発性骨髄腫患者に本剤を漸増用量である0.01、0.06及び0.3mg/kg^注）を皮下投与後、治療用量である0.8mg/kgを2週間に1回皮下投与した際の、1回目の治療用量投与後及び5回目の治療用量投与後の血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。⁴⁾
      注）本剤の承認された用法及び用量は、下記のとおりである。
      B法：漸増期は、1日目に0.01mg/kg、その後は2～4日の間隔で0.06mg/kg、0.4mg/kg、0.8mg/kgの順に皮下投与する。その後の継続投与期は、0.8mg/kgを2週間間隔で皮下投与する。

      

      

      薬物動態パラメータ	1回目の治療用量投与後	5回目の治療用量投与後
      Tmax（days）	3.45（1.88-6.05） （n=6）	2.93（0.92-7.78） （n=6）
      Cmax（ng/mL）	1,220±574 （n=6）	2,534±1,398 （n=6）
      Ctrough（ng/mL）	367±129 （n=6）	1,426±899 （n=6）
      AUCtau（ng・h/mL）	307,331±158,652 （n=6）	731,347±400,993 （n=6）
      平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（範囲）

2. 16.1.2 *反復投与（RedirecTT-1試験、国際共同試験、テクリスタマブとの併用療法）

   髄外性形質細胞腫（EMD）を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者90例（日本人3例を含む）に、本剤^注1）をテクリスタマブと併用し反復皮下投与した。0.8mg/kg（治療用量）の投与前の平均血清中濃度は、初回投与時1,011ng/mL、3回目投与時2,091ng/mL、5回目投与時2,095ng/mL、13回目投与時2,199ng/mLであった。³⁾
   注1）本剤の用法・用量: 0.01mg/kg、0.06mg/kg及び0.4mg/kg（漸増用量）を漸増投与した後、1サイクルを28日間とし、0.8mg/kg（治療用量）を2週間間隔で皮下投与した。初回の0.8mg/kg（治療用量）の投与開始日を第1サイクル1日目とし、サイクル5以降で最良部分奏効（VGPR）以上の奏効が認められた場合、及びサイクル7以降は、0.8mg/kg（治療用量）の投与を4週間間隔に変更可能とされた。なお、漸増用量投与から初回の0.8mg/kg（治療用量）投与時までの各投与の投与間隔は2～4日間とされた。

母集団薬物動態解析により、トアルクエタマブを皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは62%と推定された。⁵⁾（外国人データ）

母集団薬物動態解析により、トアルクエタマブの中央コンパートメント及び末梢コンパートメントの分布容積の平均値（変動係数%）はそれぞれ4.3L（22%）及び5.8L（83%）と推定された。⁵⁾（外国人データ）

母集団薬物動態解析により、皮下投与後の定常状態における消失相の半減期（中央値）は12.2日と推定された。⁵⁾（外国人データ）

1. 16.7.1 ミダゾラム、シンバスタチン、S-ワルファリン、オメプラゾール

   生理学的薬物動態モデルによるシミュレーションにおいて、本剤の併用により、ミダゾラム及びシンバスタチン（CYP3A基質）、S-ワルファリン（CYP2C9基質）並びにオメプラゾール（CYP2C19基質）の血中濃度が上昇する可能性が示唆された。⁶⁾

1. 17.1.1 国際共同第Ⅰ/Ⅱ相試験（MonumenTAL-1試験/第Ⅱ相パート）

   免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤及び抗CD38モノクローナル抗体製剤を含む少なくとも3レジメンによる治療歴を有する、再発又は難治性の多発性骨髄腫患者を対象に、本剤単独投与の有効性及び安全性を非盲検、非対照試験で評価した。
   本試験では、コホートA（122例）、コホートC（109例）及び日本人コホート（36例）は、T細胞リダイレクト療法^注1）による前治療歴がない患者、コホートB（34例）は、T細胞リダイレクト療法^注1）による前治療歴がある患者をそれぞれ組み入れた。
   本剤の用法・用量は以下のとおりとされた。なお、いずれのコホートも、漸増用量投与から初回の治療用量投与時までの各投与の投与間隔は2～4日間とされた。

   • コホートA、B及び日本人コホート：
     0.01mg/kg及び0.06mg/kg（漸増用量）を漸増投与した後、1サイクルを28日間とし^注2）、0.4mg/kg（治療用量）を1週間間隔で皮下投与する。
   • コホートC：
     0.01mg/kg、0.06mg/kg及び0.3mg/kg（漸増用量）^注3）を漸増投与した後、1サイクルを28日間とし^注2）、0.8mg/kg（治療用量）を2週間間隔で皮下投与する。
     有効性解析対象集団において、主要評価項目である独立評価委員会判定に基づく奏効率^注4）（95%信頼区間）は下表のとおりであった。⁷⁾

     	例数	奏効例	奏効率［95%信頼区間］（%）
     コホートA a	122	89	73.0［64.2, 80.6］
     コホートB a	34	22	64.7［46.5, 80.3］
     コホートC b	109	79	72.5［63.1, 80.6］
     日本人コホートc	36	28	77.8［60.8, 89.9］
     a：2022年5月16日クリニカルカットオフ、b：2023年1月17日クリニカルカットオフ、c：2024年5月6日クリニカルカットオフ

     本剤が投与された安全性解析対象集団301例中299例（99.3%）に副作用が認められた。主な副作用はサイトカイン放出症候群229例（76.1%）、味覚不全214例（71.1%）、爪の障害167例（55.5%）、皮膚障害125例（41.5%）、発疹104例（34.6%）、疲労98例（32.6%）、体重減少98例（32.6%）等であった。^注5）,
     注1）キメラ抗原受容体T細胞療法、二重特異性抗体等のT細胞の活性化を作用機序とした治療
     注2）治療用量の投与開始日が第1サイクル1日目と設定された。
     注3）承認された本剤の単独投与時の用法及び用量は、下記のとおりである。
     B法：漸増期は、1日目に0.01mg/kg、その後は2～4日の間隔で0.06mg/kg、0.4mg/kg、0.8mg/kgの順に皮下投与する。その後の継続投与期は、0.8mg/kgを2週間間隔で皮下投与する。
     注4）奏効率は、国際骨髄腫ワーキンググループの効果判定基準に基づき、最良総合効果が部分奏効以上である患者の割合とした。
     注5）コホートA、B及びCは2023年1月17日クリニカルカットオフ、日本人コホートは2024年5月6日クリニカルカットオフ

2. 17.1.2 *国際共同第Ⅰb/Ⅱ相試験（RedirecTT-1試験/第Ⅱ相パート）（jRCT2031230640）

   EMD^注1）を有し、免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤及び抗CD38モノクローナル抗体製剤による治療歴（ただし、前治療のレジメン数を問わない）を有する、再発又は難治性の多発性骨髄腫患者90例（日本人患者3例を含む）を対象に、本剤^注2）とテクリスタマブ^注3）との併用投与^注4）の有効性及び安全性を非盲検、非対照試験で評価した。
   有効性解析対象集団において、主要評価項目とされた独立評価委員会判定に基づく奏効率^注5）（95%信頼区間）は78.9%（69.0%、86.8%）（71/90例）であった（2025年3月18日クリニカルカットオフ）。⁸⁾
   本剤とテクリスタマブが併用投与された安全性解析対象集団90例全例（100.0%）に副作用が認められた。主な副作用は味覚不全71例（78.9%）、サイトカイン放出症候群70例（77.8%）、好中球減少症64例（71.1%）、爪の障害49例（54.4%）、体重減少43例（47.8%）、乾燥症及び口内乾燥 各38例（42.2%）、疲労33例（36.7%）、貧血32例（35.6%）、皮膚障害及び血小板減少症 各29例（32.2%）等であった（2025年3月18日クリニカルカットオフ）。,
   注1）全身PET-CT又は全身MRIにより、EMDが長径（最大径）2cm以上で、骨病変と隣接していないEMDを有することが確認され、かつEMDに対する放射線照射歴がない患者が対象とされた。
   注2）本剤の用法・用量: 0.01mg/kg、0.06mg/kg及び0.4mg/kg（漸増用量）を漸増投与した後、1サイクルを28日間とし、0.8mg/kg（治療用量）を2週間間隔で皮下投与した。初回の0.8mg/kg（治療用量）の投与開始日を第1サイクル1日目とし、サイクル5以降で最良部分奏効（VGPR）以上の奏効が認められた場合、及びサイクル7以降は、0.8mg/kg（治療用量）の投与を4週間間隔に変更可能とされた。なお、漸増用量投与から初回の0.8mg/kg（治療用量）投与時までの各投与の投与間隔は2～4日間とされた。
   注3）テクリスタマブの用法・用量: 0.06mg/kg、0.3mg/kg及び1.5mg/kg（漸増用量）を漸増投与した後、1サイクルを28日間とし、3mg/kg（治療用量）を2週間間隔で皮下投与した。初回の3mg/kg（治療用量）の投与開始日を第1サイクル1日目とし、サイクル5以降で最良部分奏効（VGPR）以上の奏効が認められた場合、及びサイクル7以降は、3mg/kg（治療用量）の投与を4週間間隔に変更可能とされた。なお、漸増用量投与から初回の3mg/kg（治療用量）投与時までの各投与の投与間隔は2～4日間とされた。
   注4）本剤とテクリスタマブは同日に30分間（±10分間）の間隔を空けて投与することとされた。
   注5）奏効率は、国際骨髄腫ワーキンググループの効果判定基準とPET-CTによる画像評価を組み入れたEMDの判定基準に基づき、独立評価委員会による最良総合効果が部分奏効以上である患者の割合とした。

トアルクエタマブは、Gタンパク質共役型受容体ファミリーCグループ5メンバーD（GPRC5D）及びCD3に対するヒト化免疫グロブリン（Ig）G4二重特異性モノクローナル抗体である。トアルクエタマブは、T細胞の細胞膜上に発現するCD3と多発性骨髄腫（MM）細胞の細胞膜上に発現するGPRC5Dの両者に結合することによりT細胞を活性化し、GPRC5Dを発現する腫瘍細胞を傷害すると考えられる。⁹⁾

トアルクエタマブは、ヒトT細胞の存在下において、GPRC5Dを発現するヒトMM由来細胞株（H929、MM.1R及びOPM-2）に対して細胞傷害作用を示した（in vitro）。⁹⁾
トアルクエタマブは、GPRC5Dを発現するヒトMM由来細胞株（H929又はMM.1S）を皮下移植し、ヒト末梢血単核球を静脈内移植したインターロイキン2受容体γ鎖が完全欠損した非肥満型糖尿病/重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した（in vivo）。¹⁰⁾