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1. 9.1.1 血友病患者及び著しい出血傾向を有する患者

   HIVプロテアーゼ阻害剤で治療中の血友病患者において、皮膚血腫及び出血性関節症等の出血事象の増加が報告されている。

2. 9.1.2 スルホンアミド系薬剤に過敏症の既往歴のある患者

   交叉過敏症があらわれる可能性がある。ダルナビルはスルホンアミド基を有する。

1. 9.2.1 腎機能障害患者で、コルヒチンを投与中の患者

   投与しないこと。コルヒチンの血中濃度を上昇させる可能性がある。,

1. 9.3.1 肝機能障害患者で、コルヒチンを投与中の患者

   投与しないこと。コルヒチンの血中濃度を上昇させる可能性がある。,

2. 9.3.2 肝機能障害患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）

   定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、悪化が認められた場合には休薬又は投与中止を考慮すること。本剤は主に肝臓で代謝され、肝障害患者では高い血中濃度が持続するおそれがある。

3. 9.3.3 慢性活動性のB型及び/又はC型肝炎患者等投与前に肝機能異常が認められる患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）

   定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、悪化が認められた場合には休薬又は投与中止を考慮すること。本剤は主に肝臓で代謝され、肝障害患者では高い血中濃度が持続するおそれがある。また、肝機能をさらに悪化させる可能性がある。海外第Ⅱb/Ⅲ相試験において、B型及び/又はC型肝炎重複感染患者では、有害事象及び臨床検査値異常のうち、肝酵素の上昇の発現頻度が非重複感染患者より高かった。

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
2. 9.5.2 妊娠中期及び妊娠後期の妊婦に本剤/リトナビルを投与したとき、出産後と比較しダルナビルの血中濃度低下が認められている。

授乳を避けさせること。ダルナビルは、動物実験（ラット）¹⁾で乳汁中へ移行することが報告されているが、ヒトにおける乳汁への移行は不明である。

1. 9.7.1 低出生体重児、新生児、乳児、3歳未満の幼児には投与しないこと。,
2. 9.7.2 3歳以上の幼児、小児における臨床試験は実施していない。

副作用の発現に注意し慎重に投与すること。本剤は、主として肝臓で代謝されるが、高齢者では肝機能が低下していることが多く、高い血中濃度が持続するおそれがある。

1. 11.1.1 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（0.1％未満）、多形紅斑（0.1％未満）、急性汎発性発疹性膿疱症（頻度不明）

   重度の発疹があらわれた場合は、本剤の投与を直ちに中止し適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

3. 11.1.3 急性膵炎（0.5%）

1. 15.2.1 動物実験（ラット）では、造血系、血液凝固系、肝、腎、膵臓及び甲状腺に影響が認められた。活性化部分トロンボプラスチン時間の延長とともに、赤血球パラメータのわずかな減少がみられた^25),26),27)。
2. 15.2.2 生後23から26日（ヒトの3歳未満に相当）まで、幼若ラットにダルナビルを20 mg/kgから1,000 mg/kgの用量で投与した結果、死亡例が認められた。,
3. 15.2.3 マウス及びラットを用いたがん原性試験の結果、雌雄に用量依存的な肝細胞腺腫及び肝細胞癌の発現率の増加、雄ラットに甲状腺濾胞細胞腺腫が認められた^28),29)。
4. 15.2.4 遺伝毒性試験（in vitro 及び in vivo）においてダルナビルは陰性であった^30),31),32)。

1. 16.1.1 *プリジスタ錠300 mg^注）

   健康成人に、リトナビル100 mgを1日2回5日間反復経口投与中の3日目にダルナビル300mg錠2錠を食後に単回経口投与したとき、血漿中ダルナビル濃度は2.0時間（中央値）後にC_max（5.96µg/mL）に達し、約18時間の半減期で消失した（表1、図1）³³⁾。

   表1　リトナビル100 mgを反復経口投与中にダルナビル600 mgを食後に単回経口投与したときの血漿中ダルナビルの薬物動態パラメータ

   薬物動態パラメータ	ダルナビル/リトナビル600/100 mg
   Cmax（µg/mL）	5.96 ± 0.888
   tmax（h）	2.0（0.5-3.0）
   AUC∞（µg・h/mL）	102 ± 46.3
   t1/2（h）	17.8 ± 10.3
   平均値 ± 標準偏差（N=8） tmax：中央値 （範囲）

   

   注）プリジスタ錠300mgは販売中止品。

2. 16.1.2 *プリジスタ錠300 mg^注）/600mg

   健康成人に、リトナビル100 mgを1日2回5日間反復経口投与中の3日目に、ダルナビル600 mg錠1錠又は300 mg錠2錠を空腹時又は食後に単回経口投与したときの血漿中ダルナビル濃度-時間推移を図2に、薬物動態パラメータを表2に示す³⁴⁾。（外国人データ）

   

   表2　リトナビル100 mgを反復経口投与中にダルナビル600 mgを単回経口投与したときの血漿中ダルナビルの薬物動態パラメータ

   薬物動態 パラメータ	ダルナビル/リトナビル600/100 mg
   	300mg錠×2錠	600mg錠×1錠
   空腹時投与
   N	47	47
   tmax（h）	2.0（1.0 - 5.0）	2.0（1.0 - 5.0）
   Cmax（μg/mL）	4.13 ± 0.81	4.21 ± 1.18
   AUC∞（μg・h/mL）	93.7 ± 34.2	92.4 ± 40.3（N=46）
   t1/2（h）	19.1 ± 7.26	19.0 ± 11.1 （N=46）
   食後投与
   N	47	46
   tmax（h）	4.0（1.0 - 5.0）	4.0（1.0 - 6.0）
   Cmax（μg/mL）	6.02 ± 1.60	5.80 ± 1.08
   AUC∞（μg・h/mL）	117 ± 53.6	111 ± 40.4
   t1/2（h）	15.8 ± 5.28	15.9 ± 6.84
   平均値±標準偏差 tmax：中央値（範囲）

   HIV患者に本剤/リトナビル600/100mgを食後に1日2回反復経口投与した2試験（C202及びC213試験）併合のダルナビルの母集団薬物動態解析による薬物動態パラメータの推定値を表3に、定常状態におけるダルナビル及びリトナビルの平均血漿中濃度を図3に示す³⁵⁾。（外国人データ）

   表3　ダルナビルの薬物動態パラメータの推定値

   薬物動態パラメータ	本剤/リトナビル600/100 mg 1日2回（N=119）
   AUC12（μg・h/mL）
   平均 ± 標準偏差	62.3±16.1
   中央値（範囲）	61.7（33.9-106）
   C0 （μg/mL）
   平均 ± 標準偏差	3.58±1.15
   中央値（範囲）	3.54（1.26-7.37）

   

   注）プリジスタ錠300mgは販売中止品。

3. 16.1.3 *プリジスタナイーブ錠400 mg/800 mg^注）

   健康成人に、リトナビル100 mgを1日1回5日間反復経口投与中の3日目に、ダルナビル800 mg錠1錠又は400 mg錠2錠を空腹時又は食後に単回経口投与したときの血漿中ダルナビル濃度-時間推移を図4に、薬物動態パラメータを表4に示す³⁶⁾。（外国人データ）

   

   表4　リトナビル100mgを反復経口投与中にダルナビル800mgを単回経口投与したときの血漿中ダルナビルの薬物動態パラメータ

   薬物動態 パラメータ	ダルナビル/リトナビル800/100 mg
   	400 mg錠×2錠	800 mg錠×1錠
   空腹時投与
   N	81	78
   tmax（h）	2.0（1.0 - 23.9）	2.0（1.0 - 5.0）
   Cmax（μg/mL）	4.87 ± 1.44	4.91 ± 1.33
   AUC∞（μg・h/mL）	105 ± 65.5	99.5 ± 49.4
   t1/2（h）	16.1 ± 8.38	17.0 ± 17.2
   食後投与
   N	43	44
   tmax（h）	3.0（1.0 - 6.0）	3.0（1.0 - 5.0）
   Cmax（μg/mL）	7.03 ± 1.67	6.77 ± 1.67
   AUC∞（μg・h/mL）	110 ± 35.5	110 ± 41.6
   t1/2（h）	13.5 ± 4.77	14.0 ± 4.62
   平均値±標準偏差 tmax：中央値（範囲）

   ダルナビル/リトナビル800/100 mgを食後に1日1回反復経口投与したHIV感染患者335例の血漿中ダルナビル濃度値を用いた母集団薬物動態解析による薬物動態パラメータの推定値を表5に、定常状態におけるダルナビルの平均血漿中濃度推移を図5に示す³⁷⁾。（外国人データ）

   表5　ダルナビルの薬物動態パラメータの推定値（48週時、C211試験）

   薬物動態パラメータ	ダルナビル/リトナビル800/100mg 1日1回（N=335）
   AUC24 （μg・h/mL）​
   平均値 ± 標準偏差	93.0±27.1
   中央値（範囲）	87.9（45.0-219）
   C0 （μg/mL）
   平均値 ± 標準偏差	2.28±1.17
   中央値（範囲）	2.04（0.368-7.24）

   

   注）プリジスタナイーブ錠400mg/800mg（有効成分ダルナビル）は販売中止品。

4. 16.1.4 性差

   母集団薬物動態解析の結果、女性患者でのダルナビルの曝露量は男性に比し16.8%高かったが、この差異に臨床的意義はない³⁵⁾。（外国人データ）

1. 16.2.1 絶対的バイオアベイラビリティ

   健康成人に、本剤とリトナビルを食後に併用投与したときの本剤の絶対的バイオアベイラビリティは、本剤単独投与時の37%から82%に増加した²¹⁾。（外国人データ）

2. 16.2.2 食事の影響

   ダルナビル/リトナビル400/100 mgを食事と共に投与したときのダルナビルのC_max及びAUC_lastは、空腹時投与と比較して約30%増加した。異なる内容の食事（総カロリーは240～928Kcal）を摂取したとき、食事の内容によるダルナビルのC_max及びAUC_lastに差はみられなかった³⁸⁾。（外国人データ）

ダルナビルのヒト血漿蛋白結合率は約95%であり、主に血漿α₁酸性糖蛋白質に結合した³⁹⁾。（in vitro試験、平衡透析法）

ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験で、ダルナビルは主にCYP3A4により酸化的に代謝されることが示唆された。ダルナビルの主な代謝物は3種類あり、野生型HIV株に対する活性はいずれも未変化体の10%以下であった。
健康成人に¹⁴C標識したダルナビル/リトナビル400/100 mgを単回経口投与したとき、血漿中放射能の大部分は未変化体由来であることが示された⁴⁰⁾。（外国人データ）

健康成人に¹⁴C標識したダルナビル/リトナビル400/100 mgを単回経口投与したとき、投与放射能の約79.5%が糞中に、約13.9%が尿中に排泄された。また、未変化体の排泄率は、糞中が約41.2%、尿中が約7.7%であった²¹⁾。
ダルナビル150 mgを単独で静脈内投与したときの全身クリアランスは32.8L/hであり、リトナビル100 mgと併用したときの全身クリアランスは5.9L/hであった⁴¹⁾。（外国人データ）

1. 16.6.1 肝機能障害

   軽度及び中等度肝障害患者（各8例）に本剤/リトナビル600/100 mgを1日2回反復投与したときのダルナビルの薬物動態を健康被験者と比較したとき、顕著な差は認められなかった。なお、重度肝障害患者を対象とした試験は実施していない⁴²⁾。

2. 16.6.2 腎機能障害

   中等度腎障害（CL_CRが30～60mL/分）を有するHIV-1感染患者（20例）において、腎機能の低下によりダルナビルの薬物動態に有意な影響がないことが示された。重度腎障害又は末期腎疾患を有するHIV-1感染患者における試験は実施されていないが、ダルナビルは主に肝臓で代謝されることから、腎障害患者でダルナビルの全身クリアランスは低下しないと推察される。
   ダルナビル及びリトナビルの血漿蛋白結合率は高いことから、血液透析や腹膜透析によって除去される可能性は低い。

3. 16.6.3 妊婦、産婦への投与

   妊娠中期のHIV感染患者（11例）に、本剤/リトナビル600/100mgを1日2回投与したとき、ダルナビルのC_max、AUC_12h及びC_minは、出産後（6～12週；11例）と比較してそれぞれ28％、24％及び17％減少した。妊娠後期（11例）では、ダルナビルのC_max及びAUC_12hはそれぞれ19％及び17％減少し、C_minは2％上昇した。
   妊娠中期のHIV感染患者（16例）に、ダルナビル/リトナビル800/100mgを1日1回投与したとき、ダルナビルのC_max、AUC_24h及びC_minは、出産後（6～12週；15例）と比較してそれぞれ34％、34％及び32％減少し、妊娠後期（14例）では、それぞれ31％、35％及び50％減少した⁴³⁾。

1. 16.7.1 制酸剤の影響

   ダルナビル/リトナビル400/100 mg（1日2回）とオメプラゾール20 mg（1日1回）又はラニチジン150 mg（1日2回）を併用したとき、オメプラゾール及びラニチジンはダルナビルのC_max及びAUC₁₂に影響を及ぼさなかった⁴⁴⁾。（外国人データ）

1. 17.1.1 海外第Ⅲ相臨床試験（C214試験（TITAN試験））

   抗HIV薬の治療歴がありロピナビル・リトナビル（LPV/r）による治療経験がないHIV感染患者595例を対象としたダルナビル600mg及びリトナビル100mgの1日2回投与（DRV/r 600/100mg BID）とロピナビル・リトナビル400/100mgの1日2回投与（LPV/r 400/200mg BID）の無作為割付けによる非盲検第Ⅲ相比較試験を実施した。両群とも背景治療は医師が至適化した抗HIV薬を用いた。両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられず、DRV/r群298例の年齢中央値は40歳（範囲 18-68）、男性が77%、人種は白人54%、黒人18%、ヒスパニック15%、アジア人9%であった。投与前の血中HIV RNA量平均値は4.33log₁₀コピー/mL、CD4陽性リンパ球数の中央値は235/mm³（範囲 3-831）であった。96週時の臨床成績を表1に示す⁴⁵⁾。

   表1　臨床成績の概要（C214試験）

   	DRV/r群 600/100mg BID +OBR注7） N=298	LPV/r群 400/100mgBID +OBR注7） N=297
   ウイルス学的効果（HIV RNA量）
   <400コピー/mL注1）、注2）	66.8%	58.9%
   <50コピー/mL注1）	60.4%	55.2%
   投与前からの変化 （平均値；log10コピー/mL） 注3）	-1.71	-1.52
   CD4陽性リンパ球数の投与前からの変化（中央値；/mm3）注3）	+81	+93
   ウイルス学的治療失敗	11.7%	22.9%
   治療初期に無効注4）	7.4%	13.8%
   リバウンド注5）	4.4%	8.8%
   ウイルス抑制なしによる投与中止注6）	0%	0.3%
   死亡又は有害事象による投与中止	7.7%	6.7%
   他の理由による投与中止	14.1%	12.8%
   注1）TLOVRアルゴリズムで補完 注2）96週時が<400コピー/mLであっても「治療初期に無効」の患者は集計から除外した 注3）NC=Fで補完 注4）16週時点のHIV RNA量が≥400コピー/mLであった例 注5）96週時までにHIV RNA量が<400コピー/mLに至ったが、96週時は<400コピー/mLではなかった例 注6）96週時までにHIV RNA量が<400コピー/mLに至らなかった例 注7）Optimized background regimen：至適化された背景治療の組合せ（2NRTI±NNRTI）

   副作用発現率は、74.2%（221/298例）であった。主な副作用は、下痢96例（32.2%）、悪心55例（18.5%）、発疹37例（12.4%）、高トリグリセリド血症35例（11.7%）、頭痛33例（11.1%）、腹痛30例（10.1%）であった。

2. 17.1.2 海外第Ⅱb相試験（C202/C213試験（POWER 1、2試験））

   高度なPI耐性レベルを示すHIV感染患者を対象とした2つの無作為割付けによる用量設定比較試験を実施した。併合解析の結果、DRV/r 600/100 mg BID群131例の年齢中央値は43歳（範囲 27-73）、男性が89%、人種は白人81%、黒人10%、ヒスパニック7%であった。投与前の血中HIV RNA量平均値は4.61log₁₀コピー/mL、CD4陽性リンパ球数の中央値は153/mm³（範囲 3-776）であった。抗HIV薬の治療歴（平均薬剤数）は、DRV/r群（PIが4剤、NRTIが5剤、NNRTIが1剤）と対照PI群（PIが4剤、NRTIが6剤、NNRTIが1剤）と同様であり、Enfuvirtide（ENF）の使用歴はDRV/r群が20%、対照PI群が17%であった。96週時の臨床成績を表2に示す⁴⁶⁾。

   表2　臨床成績の概要（C202/C213試験 併合解析）

   	DRV/r群 600/100mg BID +OBR注6） N=131	対照PI群注7） +OBR注6） N=124
   ウイルス学的効果
   HIV RNAが1.0log10コピー/mL以上減少注1）、注2）	56.5%	9.7%
   HIV RNA量が<50コピー/mL注1）	38.9%	8.9%
   ウイルス学的治療失敗	29.0%	79.8%
   治療初期に無効注3）	8.4%	53.2%
   リバウンド注4）	16.8%	18.5%
   ウイルス抑制なし注5）	3.8%	8.1%
   死亡又は有害事象による投与中止	9.2%	3.2%
   他の理由による投与中止	5.3%	7.3%
   注1）TLOVRアルゴリズムで補完 注2）96週時が1.0log10コピー/mL以上減少であっても「治療初期に無効」の患者は集計から除外した 注3） ベースライン時から12週時のHIV RNAに0.5log10コピー/mL以上の減少が認められなかった例 注4）治療初期のHIV RNAに1.0log10コピー/mL以上の減少がみられたが、96週時は1.0log10コピー/mL以上の減少が認められなかった例 注5）96週時までにHIV RNAが1.0log10コピー/mL以上の減少に至らなかった例 注6）Optimized background regimen：至適化された背景治療の組合せ（2NRTI±ENF） 注7）対照群のPIはロピナビル/リトナビル：36%、（ホス）アンプレナビル：34%、サキナビル：35%、アタザナビル：17%であり、23%の患者でboosted PIが2剤併用された。

   薬剤耐性検査（遺伝子型解析及び表現型解析）別のウイルス学的効果：POWER試験及びDUET試験におけるDRV/r 600/100 mg BID投与例の併合解析を表3及び表4に示す。投与前の遺伝子型解析ではV11I、V32I、L33F、I47V、I50V、I54L又はM、T74P、L76V、I84V又はL89Vの耐性変異が3つ以上認められる場合、DRV/rのウイルス学的効果が減少した。投与前のダルナビルの表現型解析はウイルス学的効果の予測因子であった。

   表3　薬剤耐性検査（遺伝子型解析）別/ENF投与別の24週時のウイルス学的効果（<50コピー/mLの患者割合）：POWER、DUET試験の併合解析

   PI mutations注） （ベースライン時）	全例	ENF未投与/ 再投与群	ENF新規投与群
   全例	45% （455/1014例）	39% （290/741例）	60% （165/273例）
   0-2	54% （359/660例）	50% （238/477例）	66% （121/183例）
   3	39% （67/172例）	29% （35/120例）	62% （32/52例）
   ≥ 4	12% （20/171例）	7% （10/135例）	28% （10/36例）
   注）本剤/リトナビルに対する反応を減弱させる以下の変異の数（V11I、V32I、L33F、I47V、I50V、I54L又はM、T74P、L76V、I84V又はL89V）

   表4　薬剤耐性検査（表現型解析）別/ENF投与別の24週時のウイルス学的効果（<50コピー/mLの患者割合）：POWER、DUET試験の併合解析

   ダルナビルのphenotype注） （ベースライン時）	全例	ENF未投与/ 再投与群	ENF新規投与群
   All ranges	45% （455/1014例）	39% （290/741例）	60% （165/273例）
   ≤ 10	55% （364/659例）	51% （244/477例）	66% （120/182例）
   10-40	29% （59/203例）	17% （25/147例）	61% （34/56例）
   > 40	8% （9/118例）	5% （5/94例）	17% （4/24例）
   注）Fold Change（FC）：EC50の倍率変化

3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験（C229試験（ODIN試験））

   抗HIV薬の使用経験のあるHIV感染患者590例を対象としたダルナビル800 mg及びリトナビル100 mgの1日1回投与（DRV/r 800/100 mg QD）とダルナビル600mg及びリトナビル100mgの1日2回投与（DRV/r 600/100 mg BID）の無作為割り付けによる非盲検第Ⅲ相比較試験を実施した。両群ともに、2剤以上のNRTIsによる治療背景があり、ダルナビル耐性関連変異（V11I、V32I、L33F、I47V、I50V、I54M、I54L、T74P、L76V、I84V、L89V）をもたない患者であった。両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられず、年齢中央値は40歳（範囲18-77）、男性が64%、人種は白人36%、黒人26%、ヒスパニック18%、アジア人15%であった。投与前の血中HIV RNA量平均値は4.16log₁₀コピー/mL、CD4陽性リンパ球数の中央値は228/mm³（範囲24-1306）であった。48週時の臨床成績を表5に示す。

   表5　臨床成績の概要（C229試験）

   	DRV/r群 800/100mg QD +OBR注6） N=294	DRV/r群 600/100mg BID +OBR N=296	群間比較 （95% 信頼区間）
   ウイルス学的効果 HIV RNA量<50コピー/mL注1）	212（72.1%）	210（70.9%）	1.2% （-6.1；8.5）注2）
   HIV RNA量の投与前からの変化 （平均値；log10コピー/mL）注5）	-1.84	-1.80	-0.04注4） （-0.24；0.16）
   CD4陽性リンパ球数の投与前からの変化（中央値；/mm3）注3）	108	112	-5注4） （-25；16）
   注1）TLOVRアルゴリズムにより補完 注2）反応率（%）の差の正規近似に基づく 注3）LOCF（Last Observation Carried Forward）補完 注4）平均差 注5）NC=Fで補完 注6）Optimized background regimen：至適化された背景治療の組合せ

   副作用発現率は、42.5%（125/294例）であった。主な副作用は、下痢42例（14.3%）、悪心38例（12.9%）、頭痛20例（6.8%）、発疹20例（6.8%）、腹痛14例（4.8%）、嘔吐13例（4.4%）であった。

4. 17.1.4 海外第Ⅲ相試験（C211試験（ARTEMIS試験））

   抗HIV薬の使用経験のないHIV感染患者689例を対象としたダルナビル800 mg及びリトナビル100mgの1日1回投与（DRV/r 800/100 mg QD）とロピナビル・リトナビルの1日投与量800・200 mg（LPV・r 800・200 mg/日）の無作為割付けによる非盲検第Ⅲ相比較試験を実施した。両群ともテノホビル（TDF）300 mg及びエムトリシタビン（FTC）200 mgを背景治療とした。両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられず、DRV/r群343例の年齢中央値は34歳（範囲18-70）、男性が70%、人種は白人40%、黒人23%、ヒスパニック23%、アジア人13%であった。投与前の血中HIV RNA量平均値は4.86log₁₀コピー/mL、CD4陽性リンパ球数の中央値は228/mm³（範囲4-750）であった。192週時の臨床成績を表6及び表7に示す⁴⁷⁾。

   表6　臨床成績の概要（C211試験）

   	DRV/r群 800/100mg QD +TDF/FTC N=343	LPV・r群 800・200mg/日 +TDF/FTC N=346
   ウイルス学的効果（HIV RNA量）
   <50コピー/mL注1）	68.8%	57.2%
   <400コピー/mL注1）	75.2%	65.0%
   投与前からの変化 （平均値；log10コピー/mL）注2）	-2.35	-2.03
   CD4陽性リンパ球数の投与前からの変化（中央値；/mm3）注2）	+258	+263
   ウイルス学的治療失敗	16.0%	20.5%
   リバウンド注3）	11.4%	14.2%
   ウイルス量の抑制なし注4）	4.7%	6.4%
   死亡又は有害事象による投与中止注5）	4.7%	12.7%
   他の理由による投与中止注5）	14.3%	12.4%
   注1）TLOVRアルゴリズムにより補完 注2）非完遂例（投与中止例）の変化は0として補完 注3）192週時までにウイルス量が<50コピー/mLに至ったが、192週時は<50コピー/mLではなかった例 注4）192週時までにウイルス量が<50コピー/mLに至らなかった例 注5）FDAガイダンスに基づく192週時の集計（ウイルス学的検査が無い例）

   表7　投与前HIV RNA量別のウイルス学的効果（<50コピー/mLの患者の割合）

   	DRV/r群 800/100mg QD +TDF/FTC	LPV・r群 800・200mg/日 +TDF/FTC
   <100,000コピー/mL	69.5%（157/226例）	60.2%（136/226例）
   ≥100,000コピー/mL	67.5%（79/117例）	51.7%（62/120例）

   副作用発現率は、65.6%（225/343例）であった。主な副作用は、下痢116例（33.8%）、頭痛60例（17.5%）、悪心55例（16.0%）、発疹35例（10.2%）、腹痛32例（9.3%）、嘔吐21例（6.1%）であった。

ダルナビルはHIV-1プロテアーゼの2量体化及び酵素活性を阻害する。本剤はHIV-1感染細胞においてウイルスのコードするGag-Polポリ蛋白質の切断を選択的に阻害し、その結果、感染性を有する成熟ウイルスの形成を抑制する。本剤はK_D4.5×10^-12mol/LでHIV-1プロテアーゼに強い親和性を有しており、HIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異の影響も受けにくかった。他の代表的な13種のヒトプロテアーゼに対する阻害作用は認められなかった^{48),49),50),51),52)}。

本剤はヒトT細胞株、ヒト末梢血単核球及びヒト単球/マクロファージに急性感染させたHIV-1実験室株及び臨床分離株、並びにHIV-2実験室株に対し抑制作用（EC₅₀値：1.2～8.5nmol/L）を示す。本剤はHIV-1グループM（A、B、C、D、E、F、G）及びグループOの臨床分離株群及び初代分離株群にin vitroで抗ウイルス活性（EC₅₀値：< 0.1～4.3nmol/L）を示す。In vitroにおける本剤の抗ウイルス作用は、50%細胞毒性作用を示す濃度（87～>100μmol/L）よりも十分に低い濃度で認められる。本剤のEC₅₀値はヒト血清存在下では中央値で5.4倍高い。本剤はHIVプロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、ネルフィナビル及びリトナビル）と併用することにより相乗作用を示し、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、サニルブジン、ザルシタビン及びジドブジン）、ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（テノホビル）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（エトラビリン、エファビレンツ、デラビルジン、ネビラピン及びリルピビリン）、HIVプロテアーゼ阻害剤（アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、サキナビル及びtipranavir）及び融合阻害剤（enfuvirtide）と併用することにより相加作用を示した。本剤とこれらの薬剤との併用において拮抗作用は認められなかった^{53),54),55),56),57)}。

ダルナビル存在下で培養した野生型HIV-1から耐性ウイルスを得るために、3年以上の継代を繰り返したところ、耐性ウイルスの発現が認められた。耐性ウイルスに対して本剤は400nmol/Lを超える濃度で増殖抑制を示した（in vitro）。この耐性ウイルスは、本剤に対しての感受性が23～50倍低下しており、プロテアーゼ遺伝子に2～4個のアミノ酸置換を有していた。これらのウイルスのダルナビル耐性因子とプロテアーゼ内のアミノ酸変異の関連性は認められなかった。HIVプロテアーゼ阻害剤耐性変異を有する9株のHIV-1からダルナビルの耐性株（EC₅₀値が53～641倍変化）をin vitroで獲得した結果、ダルナビル耐性株のプロテアーゼ内に22個のアミノ酸変異が出現し、このうちL10F、V32I、L33F、S37N、M46I、I47V、I50V、L63P、A71V及びI84Vの変異は耐性分離株の50％超に認められた。ダルナビル耐性（EC₅₀値の比；fold change［FC］>10）となるには、これらの変異のうち最低8個のHIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異が必要であり、うち2個の変異はすでにプロテアーゼ遺伝子内に存在していた。アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルあるいはtipranavirに耐性の臨床分離株1,113株、並びに海外臨床試験C202/C213試験及びC208/C215試験解析に組み入れられた被験者の本剤投与開始前の分離株886株において、本剤に対するFC>10（中央値）を示したのは、10個を超えるHIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異を持ったサブグループのみであった^58),59),60)。

HIVプロテアーゼ阻害剤には交叉耐性が認められやすい。アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル又はtipranavirに対する感受性が低下した臨床分離株3,309株の90%に対して、ダルナビルの感受性低下は10倍未満であり、ほとんどのHIVプロテアーゼ阻害剤に対して耐性を示すウイルスにダルナビルの感受性は保持されていた。HIVプロテアーゼ阻害剤耐性株から選択したダルナビルに耐性を示す9株のうち7株について、tipranavirに関する耐性が検討され、7株のうち6株ではtipranavirに対する感受性低下が小さかった（FC< 3）ことから、ダルナビルとtipranavirとの交叉耐性は限定的であることが示されている。作用機序の違いから、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤とダルナビルとの間に交叉耐性は生じないと考えられる^59),60)。