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1. 9.1.1 慢性肺疾患等の呼吸機能障害のある患者

   呼吸抑制を増強するおそれがある。

2. 9.1.2 喘息患者

   気管支収縮を起こすおそれがある。

3. 9.1.3 徐脈性不整脈のある患者

   徐脈を助長させるおそれがある。

4. 9.1.4 頭蓋内圧の亢進、意識障害・昏睡、脳腫瘍等の脳に器質的障害のある患者

   呼吸抑制を起こすおそれがある。

5. 9.1.5 40℃以上の発熱が認められる患者

   本剤からのフェンタニル放出量の増加により、薬理作用が増強するおそれがある。,

6. 9.1.6 薬物依存の既往歴のある患者

   依存性を生じやすい。,

代謝・排泄が遅延し、副作用があらわれやすくなるおそれがある。なお、腎機能障害患者を対象として有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

代謝・排泄が遅延し、副作用があらわれやすくなるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。フェンタニルクエン酸塩注射液において、分娩時の投与により新生児に呼吸抑制、分娩時を含む妊娠中の投与により胎児に徐脈があらわれたとの報告がある。妊娠中の本剤投与により、新生児に退薬症候がみられることがある。動物実験（ラット静脈内投与試験）で胎児死亡が報告されている。,

授乳を避けさせること。ヒトで母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。

副作用の発現に注意し、慎重に投与すること。フェンタニルのクリアランスが低下し、血中濃度消失半減期の延長がみられ、若年者に比べ感受性が高いことが示唆されている¹⁾。

1. 11.1.1 依存性（0.1%）

   連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、慎重に投与すること。連用中に投与量の急激な減量ないし中止により退薬症候があらわれることがある。また、乱用や誤用により過量投与や死亡に至る可能性がある。,,,,

2. 11.1.2 呼吸抑制（0.6%）

   無呼吸、呼吸困難、呼吸異常、呼吸緩慢、不規則な呼吸、換気低下等があらわれることがある。なお、本剤による呼吸抑制には、麻薬拮抗剤（ナロキソン、レバロルファン等）が有効である。,,

3. 11.1.3 意識障害（0.13%）

   意識レベルの低下、意識消失等の意識障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 痙攣（頻度不明）

   間代性、大発作型等の痙攣があらわれることがある。

1. 14.1.1 オピオイド鎮痛剤が投与されていた患者であることを確認した上で本剤を交付すること。
2. 14.1.2 包装袋を開封せず交付すること。
3. 14.1.3 本剤の使用開始にあたっては、患者等に対して具体的な使用方法、使用時の注意点、保管方法等を患者向けの説明書を用いるなどの方法によって指導すること。,,,,,,,,,,,,,
4. 14.1.4 患者等に対して、本剤を指示された目的以外に使用してはならないことを指導すること。
5. 14.1.5 患者等に対して、本剤を他人へ譲渡してはならないことを指導すること。
6. 14.1.6 本剤を子供の手の届かない、高温にならない所に保管すること。,

1. 14.2.1 体毛のない部位に貼付することが望ましいが、体毛のある部位に貼付する場合は、創傷しないようにハサミを用いて除毛すること。本剤の吸収に影響を及ぼすため、カミソリや除毛剤等は使用しないこと。,
2. 14.2.2 貼付部位の皮膚を拭い、清潔にしてから本剤を貼付すること。清潔にする場合には、本剤の吸収に影響を及ぼすため、石鹸、アルコール、ローション等は使用しないこと。また、貼付部位の水分は十分に取り除くこと。,
3. 14.2.3 皮膚刺激を避けるため、毎回貼付部位を変えることが望ましい。,
4. 14.2.4 活動性皮膚疾患、創傷面等がみられる部位及び放射線照射部位は避けて貼付すること。,
5. 14.2.5 本剤を使用するまでは包装袋を開封せず、開封後は速やかに貼付すること。,
6. 14.2.6 包装袋は手で破り開封し、本剤を取り出すこと。手で破ることが困難な場合は、ハサミ等で包装袋の端に切り込みを入れ、そこから手で破り本剤を取り出すこと。,
7. 14.2.7 本剤をハサミ等で切って使用しないこと。また、傷ついたパッチは使用しないこと。,
8. 14.2.8 本剤を使用する際には、ライナーを剥がして使用すること。,
9. 14.2.9 貼付後、約30秒間手のひらでしっかり押え、本剤の縁の部分が皮膚面に完全に接着するようにすること。,

1. 14.3.1 本剤が他者に付着しないよう注意すること。本剤の他者への付着に気付いたときは、直ちに剥離し、付着部位を水で洗い流し、異常が認められた場合には受診すること。海外において、オピオイド貼付剤を使用している患者と他者（特に小児）が同じ寝具で就寝するなど身体が接触した際に、誤って他者に付着し有害事象が発現したとの報告がある。,
2. 14.3.2 本剤が皮膚から一部剥離した場合は、再度手で押しつけて剥離部を固定するが、粘着力が弱くなった場合はパッチを剥離し、直ちに同用量の新たなパッチに貼り替えて3日間貼付すること。,
3. 14.3.3 使用済み製剤は粘着面を内側にして貼り合わせた後、安全に処分すること。未使用製剤は病院又は薬局に返却すること。,

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人に本剤16.8mg（100μg/hr）1枚あるいは2.1mg（12.5μg/hr）8枚をクロスオーバー法にて72時間単回貼付した。血清中フェンタニル濃度はいずれも類似した推移を示し、貼付後30～36時間にC_maxに達した後72時間まで有効血清中濃度を維持した。²⁾

   投与量 （貼付用量）	Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	t1/2 （hr）	AUC（0→120） （ng・hr/mL）	AUC （ng・hr/mL）
   16.8mg （100μg/hr）×1枚 （n=40）	30.8±12.2	3.31±1.34	21.4±5.8注）	189.5±58.7	202.0±61.1
   2.1mg （12.5μg/hr）×8枚 （n=40）	36.8±17.8	2.96±1.10	22.9±7.7	180.9±52.6	195.3±56.3
   平均±標準偏差 注）n=36

   

   本剤16.8mg（100μg/hr）1枚又は2.1mg（12.5μg/hr）8枚を単回（72時間）貼付中及び剥離後の血清中濃度推移（平均+標準偏差）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人に本剤16.8mg（100μg/hr）を反復貼付（1回72時間×4回、合計288時間）したときの4回目貼付時におけるフェンタニルの曝露量は、1回目貼付時と同程度であり、フェンタニルの血中動態は反復貼付においても大きく変化しなかった³⁾。（外国人データ）

   

   本剤16.8mg（100μg/hr）単回（72時間）又は4回反復（計288時間）貼付中及び剥離後の血清中濃度推移（平均+標準偏差）

3. 16.1.3 用量と血中濃度との関係

   健康成人に本剤4.2mg（25μg/hr）、8.4mg（50μg/hr）、12.6mg（75μg/hr）及び16.8mg（100μg/hr）を72時間単回貼付したときのC_maxと貼付用量は、正の相関（p<0.0001）を示した⁴⁾。（外国人データ）

   

   なお、日本人がん疼痛患者に本剤2.1mg（12.5μg/hr）を初回貼付用量とし、以後用量調整（最高8.4mg（50μg/hr））したときの血清中フェンタニル濃度は、用量依存的に増加した⁵⁾。

4. 16.1.4 高齢者における血中動態

   健康な高齢者（65～81歳）に本剤16.8mg（100μg/hr）1枚を72時間単回貼付したとき、健康成人（18～33歳）に比して、貼付期間（72時間）にわたって血清中フェンタニル濃度は若干低く推移し、C_maxは成人群で2.69ng/mLであったのに対して2.48ng/mL、AUC（0→120）は164.1ng・hr/mLに対して153.3ng・hr/mLであった。t_1/2の約10時間の延長が認められた。⁶⁾（外国人データ）

   	Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	AUC（0→120） （ng・hr/mL）	AUC （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   高齢者 （n=21）	49.7±21.4	2.48±1.60	153.3±89.7	190.1±110	34.4±14.1注）
   成人 （n=27）	35.1±17.1	2.69±0.66	164.1±36.7	177.8±41.8	23.9±9.8
   平均±標準偏差 注）n=19

5. 16.1.5 肝障害患者における血中動態

   肝硬変合併術後疼痛患者（39～66歳）にデュロテップパッチ5mg（50μg/hr）1枚を72時間単回貼付したとき、対照群（30～65歳）に比して、C_maxは1.35倍、AUC（0→144）は1.73倍高く、T_max及びt_1/2にほとんど相違は認められなかった⁷⁾。（外国人データ、デュロテップパッチにおけるデータ）

   	Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	AUC（0→144） （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   肝硬変患者（n=9）	40±17	1.52±0.70	123.0±71.9	19.8±10.2
   対照群（n=8）	33±5	1.13±0.51	71.0±28.7	20.6±5.7
   平均±標準偏差

6. 16.1.6 血中動態に対する温度の影響

   健康成人に本剤4.2mg（25μg/hr）を36時間単回貼付したときの薬物動態に及ぼす皮膚温の影響を検討した。本剤貼付後0～10時間に電気パッドにて皮膚を加温したとき、フェンタニルのAUC（0→10）は非加温群と比べて約2倍増加したが、貼付後26～36時間に加温したときのAUC（26→36）への影響は小さかった。⁸⁾（外国人データ）

   	C10注1） （ng/mL）	AUC（0→10） （ng・hr/mL）	AUC（26→36） （ng・hr/mL）	AUC （ng・hr/mL）	皮膚温（℃）
   					10（hr）	36（hr）
   非加温群 （4.2mg（25μg/hr））（n=20）	0.379±0.27	1.26±1.12	5.06±1.84	32.3±13.1	32.7±1.42	32.8±0.81
   加温群 （4.2mg（25μg/hr）+加温）（n=20）	0.559±0.25	2.18±1.10	5.91±2.02	34.5±14.3	35.5±1.34	36.4±0.66
   比注2）（加温群/非加温群、%）	161	220	115	103	－	－
   平均±標準偏差 注1）本剤貼付後10時間の血清中フェンタニル濃度 注2）最小二乗平均比

1. 16.3.1 組織への分布

   ラットに³H-フェンタニルを皮下投与したとき、膀胱内尿及び小腸（十二指腸）内容物に高い放射能が認められた。肺、肝臓、腎臓、脾臓、膵臓、鼻粘膜、生殖器及び骨髄など多くの組織に放射能が認められた。⁹⁾（ラット）

2. 16.3.2 胎児移行性

   妊娠ラットに³H-フェンタニルを皮下投与したとき、胎児内放射能濃度は母動物の血液中放射能濃度の約1.5～2.0倍高く推移した¹⁰⁾。（ラット）

3. 16.3.3 乳汁移行性

   分娩時にフェンタニルクエン酸塩を静脈内投与したとき、フェンタニルの乳汁移行が確認された¹¹⁾。（外国人データ）

4. 16.3.4 血漿蛋白結合率

   84.4%（in vitro、平衡透析法、10ng/mL）¹²⁾

フェンタニルは肝臓で主に代謝され、その主代謝物の一つはピペリジン環の酸化的N-脱アルキル化により生じるノルフェンタニルである。ヒト肝ミクロソームを用いた検討により、ノルフェンタニルへの代謝にはCYP3A4が関与していることが報告されている。^10),13)（ラット、in vitro）

健康成人に³H-フェンタニルを静脈内投与したとき、72時間までに投与量の76±3%が尿中に排泄され、そのほとんどが代謝物であり、未変化体は投与量の6.4±1.2%であった。糞中には投与量の1.2±0.3%が未変化体として、7.8±1.0%が代謝物として排泄された。¹⁴⁾（外国人データ）

• 〈がん疼痛〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ相臨床試験

     日本人がん疼痛患者でオピオイド鎮痛剤（経口モルヒネ換算量として45mg/日未満のモルヒネ製剤、30mg/日未満のオキシコドン経口剤又は0.3mg/日未満のフェンタニル注射剤）を投与されている患者（目標症例数：85例）を対象に、本剤の初回貼付用量（2.1mg（12.5μg/hr））へ切り替え、1～3回（3～9日間）貼付したところ、主要評価項目である治療期終了（中止）日の患者による総合評価において「満足・不満のどちらでもない」以上と評価した患者の割合は89.4%（76/85例）であった⁵⁾。

     「非常に満足」及び「満足」	69.4%（59/85例）
     「満足・不満のどちらでもない」	20.0%（17/85例）
     「不満」及び「非常に不満」	10.6%（9/85例）

     副作用発現率は、60.5%（52/86例）であった。主な副作用は傾眠（23.3%）、嘔気（19.8%）、便秘（14.0%）、嘔吐（10.5%）等であった。

  2. 17.1.2 国内第Ⅰ相／第Ⅱ相臨床試験

     モルヒネ製剤からデュロテップパッチへ切り替えたがん疼痛患者174例に対する臨床成績は以下のとおりである^15),16)。
     第Ⅰ相/前期第Ⅱ相臨床試験では、デュロテップパッチを1～3回（3～9日間）貼付した。後期第Ⅱ相臨床試験では、デュロテップパッチの3回（9日間）貼付による「切り替え貼付試験」に引き続き、継続貼付の希望があった患者を対象として最大20回（60日間）貼付による「継続貼付試験」を実施した。（デュロテップパッチにおけるデータ）

     試験	有効率
     第Ⅰ相/前期第Ⅱ相臨床試験	61.5%（8/13例）
     後期第Ⅱ相臨床試験（切り替え貼付試験）	61.5%（99/161例）
     a群：モルヒネ投与時に疼痛管理が良好	68.9%（91/132例）
     b群：モルヒネ投与時に疼痛管理が不良	27.6%（8/29例）
     後期第Ⅱ相臨床試験（継続貼付試験）	83.3%（80/96例）
     a群：モルヒネ投与時に疼痛管理が良好	86.1%（68/79例）
     b群：モルヒネ投与時に疼痛管理が不良	70.6%（12/17例）
     a群：モルヒネ投与時の痛みの強さが0～10の11段階評価で0～3であった群 b群：モルヒネ投与時の痛みの強さが0～10の11段階評価で4～10であった群

     切り替え貼付試験においては、モルヒネ製剤の使用量に応じてデュロテップパッチの初回貼付用量が選択されたが、3回目貼付日までに43.2%（63/146例）の患者で増量が行われた。また、デュロテップパッチ貼付中にモルヒネ製剤の追加投与（レスキュー）が行われた患者は、1回目貼付日では81.9%（131/160例）、2回目貼付日では56.4%（84/149例）、3回目貼付日では55.8%（77/138例）であった。
     
     副作用発現率は、76.3%（135/177例）であった。主な副作用は傾眠（59.9%）、便秘（52.5%）、嘔気（41.8%）、嘔吐（27.1%）等であった。

• 〈慢性疼痛〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅲ相臨床試験

     慢性疼痛患者を対象としたオピオイド鎮痛剤から本剤への切り替え貼付試験において、「安静時疼痛強度VAS変化量が+15mm以下」及び「レスキュー・ドーズ投与回数が1日2回以下であり、投与回数の差が1日あたり1回以下」である患者を疼痛コントロールが達成された患者と定義し評価した結果、4週後の疼痛コントロール達成率は86.3%（44/51例）であった。

     疼痛コントロール達成率	86.3%（44/51例）
     「VASの変化量が＋15mm以下」	98.0%（50/51例）
     「レスキュー・ドーズ投与回数が1日2回以下であり、投与回数の差が1日あたり1回以下」	88.2%（45/51例）

     また、4週後の「満足・不満のどちらでもない」以上と評価した患者の割合は90.0%（45/50例）であった。 ¹⁷⁾

     「非常に満足」及び「満足」	62.0%（31/50例）
     「満足・不満のどちらでもない」	28.0%（14/50例）
     「不満」及び「非常に不満」	10.0%（5/50例）

     副作用発現率は、79.3%（46/58例）であった。主な副作用は便秘（39.7%）、嘔気（31.0%）、傾眠（19.0%）等であった。

  2. 17.1.4 国内長期投与試験

     慢性疼痛患者を対象としたオピオイド鎮痛剤から本剤への切り替え貼付試験において、52週後の「満足・不満のどちらでもない」以上と評価した患者の割合は75.2%（79/105例）であった¹⁸⁾。

     「非常に満足」及び「満足」	35.2%（37/105例）
     「満足・不満のどちらでもない」	40.0%（42/105例）
     「不満」及び「非常に不満」	24.8%（26/105例）

     副作用発現率は、94.5%（121/128例）であった。主な副作用は傾眠（61.7%）、嘔気（59.4%）、便秘（50.0%）等であった。

受容体結合試験の結果、フェンタニルはヒト・クローン化μ（ミュー）オピオイド受容体に対してKi＝1.02nmol/L、δ（デルタ）オピオイド受容体に対してKi＝1530nmol/L及びκ（カッパ）オピオイド受容体に対してKi＝1080nmol/Lの親和性を示した。また、モルモット全脳膜組織を用いた検討では、フェンタニルはμオピオイド受容体に対してKi＝2.11nmol/L、δオピオイド受容体に対してKi＝109nmol/L及びκオピオイド受容体に対してKi＝308nmol/Lの親和性を示した^19),20)。（in vitro）
これらの結果から、フェンタニルはμオピオイド受容体に対して選択的に高い親和性を示した。したがって、フェンタニルはμオピオイド受容体を介してアゴニストとして作用し、強力な鎮痛作用を示すものと考えられている。

1. 18.2.1 機械的侵害刺激法の一つであるマウス尾根部のピンチによる発痛に対して、フェンタニル（皮下投与）は鎮痛作用を示し、ED₅₀は0.07mg/kgであった。モルヒネ硫酸塩水和物（皮下投与）のED₅₀は9mg/kgであった。²¹⁾
2. 18.2.2 化学的侵害刺激法の一つであるラットのブラジキニン発痛法において、フェンタニルは皮下投与15分後に最大作用を示し、そのED₅₀は0.010mg/kgであった。フェンタニルの鎮痛活性は、モルヒネ硫酸塩水和物（皮下投与後30～60分にED₅₀が2～3mg/kg）に比べて、約200倍強い効力比を示した。
3. 18.2.3 電気的侵害刺激法のウサギ歯髄刺激誘発脳波覚醒反応試験において、デュロテップパッチ（2.5mg（25μg/hr））は1回の貼付で3～72時間まで持続的な鎮痛作用を示した²²⁾。
4. 18.2.4 神経障害性疼痛モデルの一つであるスナネズミの絞扼性神経損傷モデルにおいて、フェンタニルは0.04mg/kg以上の皮下投与で冷的アロディニアを有意に抑制した²³⁾。