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1. 9.1.1 慢性肺疾患等の呼吸機能障害のある患者

   呼吸抑制を増強するおそれがある。

2. 9.1.2 喘息患者

   気管支収縮を起こすおそれがある。

3. 9.1.3 徐脈性不整脈のある患者

   徐脈を助長させるおそれがある。

4. 9.1.4 頭蓋内圧の亢進、意識障害・昏睡、脳腫瘍等の脳に器質的障害のある患者

   呼吸抑制を起こすおそれがある。

5. 9.1.5 40℃以上の発熱が認められる患者

   本剤からのフェンタニル放出量の増加により、薬理作用が増強するおそれがある。,

6. 9.1.6 薬物依存の既往歴のある患者

   依存性を生じやすい。,

代謝・排泄が遅延し、副作用があらわれやすくなるおそれがある。なお、腎機能障害患者を対象として有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

代謝・排泄が遅延し、副作用があらわれやすくなるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。フェンタニルクエン酸塩注射液において、分娩時の投与により新生児に呼吸抑制、分娩時を含む妊娠中の投与により胎児に徐脈があらわれたとの報告がある。妊娠中の本剤投与により、新生児に退薬症候がみられることがある。動物実験（ラット静脈内投与試験）で胎児死亡が報告されている。,

授乳を避けさせること。ヒトで母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。

副作用の発現に注意し、慎重に投与すること。フェンタニルのクリアランスが低下し、血中濃度消失半減期の延長がみられ、若年者に比べ感受性が高いことが示唆されている。¹⁾

1. 11.1.1 依存性（頻度不明）

   連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、慎重に投与すること。連用中に投与量の急激な減量ないし中止により退薬症候があらわれることがある。また、乱用や誤用により過量投与や死亡に至る可能性がある。,,,,

2. 11.1.2 呼吸抑制（0.9％）^注4)

   無呼吸、呼吸困難、呼吸異常、呼吸緩慢、不規則な呼吸、換気低下等があらわれることがある。なお、本剤による呼吸抑制には、麻薬拮抗剤（ナロキソン、レバロルファン等）が有効である。,,

3. 11.1.3 意識障害（頻度不明）

   意識レベルの低下、意識消失等の意識障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 痙攣（頻度不明）

   間代性、大発作型等の痙攣があらわれることがある。

1. 14.1.1 オピオイド鎮痛剤が投与されていた患者であることを確認した上で本剤を交付すること。
2. 14.1.2 包装袋を開封せず交付すること。
3. 14.1.3 本剤の使用開始にあたっては、患者等に対して具体的な使用方法、使用時の注意点、保管方法等を患者向けの説明書を用いるなどの方法によって指導すること。,,,,,,,,,,,,,
4. 14.1.4 患者等に対して、本剤を指示された目的以外に使用してはならないことを指導すること。
5. 14.1.5 患者等に対して、本剤を他人へ譲渡してはならないことを指導すること。
6. 14.1.6 本剤を子供の手の届かない、高温にならない所に保管すること。,

1. 14.2.1 体毛のない部位に貼付することが望ましいが、体毛のある部位に貼付する場合は、創傷しないようにハサミを用いて除毛すること。本剤の吸収に影響を及ぼすため、カミソリや除毛剤等は使用しないこと。,
2. 14.2.2 貼付部位の皮膚を拭い、清潔にしてから本剤を貼付すること。清潔にする場合には、本剤の吸収に影響を及ぼすため、石鹸、アルコール、ローション等は使用しないこと。また、貼付部位の水分は十分に取り除くこと。,
3. 14.2.3 皮膚刺激を避けるため、毎回貼付部位を変えることが望ましい。,
4. 14.2.4 活動性皮膚疾患、創傷面等がみられる部位及び放射線照射部位は避けて貼付すること。,
5. 14.2.5 本剤を使用するまでは包装袋を開封せず、開封後は速やかに貼付すること。,
6. 14.2.6 包装袋は手で破り開封し、本剤を取り出すこと。手で破ることが困難な場合は、ハサミ等で包装袋の端に切り込みを入れ、そこから手で破り本剤を取り出すこと。,
7. 14.2.7 本剤をハサミ等で切って使用しないこと。また、傷ついたパッチは使用しないこと。,
8. 14.2.8 本剤を使用する際には、ライナーを剥がして使用すること。,
9. 14.2.9 貼付後、約30秒間手のひらでしっかり押え、本剤の縁の部分が皮膚面に完全に接着するようにすること。,

1. 14.3.1 本剤が他者に付着しないよう注意すること。本剤の他者への付着に気付いたときは、直ちに剥離し、付着部位を水で洗い流し、異常が認められた場合には受診すること。海外において、オピオイド貼付剤を使用している患者と他者（特に小児）が同じ寝具で就寝するなど身体が接触した際に、誤って他者に付着し有害事象が発現したとの報告がある。,
2. 14.3.2 本剤が皮膚から一部剥離した場合は、再度手で押しつけて剥離部を固定するが、粘着力が弱くなった場合はパッチを剥離し、直ちに同用量の新たなパッチに貼り替えて、剥がれた製剤の貼り替え予定であった時間まで貼付すること。なお、貼り替え後血清中フェンタニル濃度が一過性に上昇することがあるので注意すること。,
3. 14.3.3 使用済み製剤は粘着面を内側にして貼り合わせた後、安全に処分すること。未使用製剤は病院又は薬局に返却すること。,

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人に本剤3.4mgを単回貼付したとき、血清中フェンタニル濃度は貼付開始18.0時間後にC_maxに達した。剥離後の消失半減期は21.3時間であった。²⁾

   貼付用量	Cmax （ng/mL）	Tmax注1） （hr）	t1/2注2） （hr）	AUC∞ （ng・hr/mL）
   3.4mg	0.71±0.25	18.0（8.0～26.0）	21.3±4.8	26.5±8.7
   平均値±標準偏差 注1）中央値（範囲）、注2）剥離後の値

   

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人に本剤6.7mgを1日毎に12日間反復貼付したとき、血清中フェンタニル濃度は貼付開始6～9日後には定常状態に達し、剥離後の消失半減期は21.5時間であった³⁾。最終貼付時のC_maxは、単回貼付したときの2.2倍であった。
   がん疼痛患者に本剤を反復貼付したときの最終貼付時の血清中フェンタニルのトラフ濃度は、初回貼付したときに比して、2.5倍（中央値）であった。
   本剤を健康成人に単回貼付したときのデータから、反復貼付時の血清中フェンタニル濃度をシミュレーションした結果、貼付開始1日目及び2日目のC_maxは、定常状態時に比して、それぞれ54及び79%であった。

   貼付用量	Cmax,216-288hr （ng/mL）	Cmin,216-288hr （ng/mL）	t1/2注） （hr）	AUC216-288hr （ng·hr/mL）
   6.7mg	3.43±0.76	1.78±0.29	21.5±5.9	183.6±36.4
   平均値±標準偏差 注）剥離後の値

   

3. 16.1.3 用量と血中濃度との関係

   健康成人に本剤0.95mg、3.8mg及び7.6mg^注）を単回貼付したときのC_max及びAUC_∞は用量比例性を示した⁴⁾。また、がん疼痛患者に本剤0.84mg～8.4mgを反復貼付したときの血清中フェンタニルのトラフ濃度は、用量に比例する傾向がみられた^5),6)。
   注）治験製剤を用いた試験であるため、本剤とは含有量が異なる。

4. 16.1.4 高齢者における血中動態

   健康な高齢者（65～81歳）にデュロテップMTパッチ16.8mg（100μg/hr）1枚を72時間単回貼付したとき、t_1/2は34.4時間であり、健康成人（18～33歳）に比して、約10時間の延長が認められた⁷⁾。（外国人データ、デュロテップMTパッチにおけるデータ）

5. 16.1.5 肝障害患者における血中動態

   肝硬変合併術後疼痛患者（39～66歳）にデュロテップパッチ5mg（50μg/hr）1枚を72時間単回貼付したとき、対照群（30～65歳）に比して、C_maxは1.35倍、AUC_0-144は1.73倍高く、T_max及びt_1/2にほとんど相違は認められなかった⁸⁾。（外国人データ、デュロテップパッチにおけるデータ）

1. 16.3.1 組織への分布

   ラットに³H-フェンタニルを皮下投与したとき、膀胱内尿及び小腸（十二指腸）内容物に高い放射能が認められた。肺、肝臓、腎臓、脾臓、膵臓、鼻粘膜、生殖器及び骨髄など多くの組織に放射能が認められた。⁹⁾（ラット）

2. 16.3.2 胎児移行性

   妊娠ラットに³H-フェンタニルを皮下投与したとき、胎児内放射能濃度は母動物の血液中放射能濃度の約1.5～2.0倍高く推移した¹⁰⁾。（ラット）

3. 16.3.3 乳汁移行性

   分娩時にフェンタニルクエン酸塩を静脈内投与したとき、フェンタニルの乳汁移行が確認された¹¹⁾。（外国人データ）

4. 16.3.4 血漿蛋白結合率

   84.4%（in vitro、平衡透析法、10ng/mL）¹²⁾

フェンタニルは肝臓で主に代謝され、その主代謝物の一つはピペリジン環の酸化的N-脱アルキル化により生じるノルフェンタニルである。ヒト肝ミクロソームを用いた検討により、ノルフェンタニルへの代謝にはCYP3A4が関与していることが報告されている。^10),13)（ラット、in vitro）

健康成人に³H-フェンタニルを静脈内投与したとき、72時間までに投与量の76±3%が尿中に排泄され、そのほとんどが代謝物であり、未変化体は投与量の6.4±1.2%であった。糞中には投与量の1.2±0.3%が未変化体として、7.8±1.0%が代謝物として排泄された。¹⁴⁾（外国人データ）

• ＜がん疼痛＞
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相臨床試験

     一定量のオピオイド鎮痛剤（モルヒネ製剤、オキシコドン経口剤、フェンタニル製剤）を投与されている日本人がん疼痛患者66例を対象に、本剤の初回貼付用量へ切り替え10日間貼付したところ、主要評価項目である10日間貼付終了時又は中止時における疼痛コントロール達成率^注）は81.8%（54/66例）であった⁵⁾。

     • 注）疼痛コントロール達成率（%）＝以下の条件を満たした例数/評価対象例数×100
       • 治験薬貼付期終了（中止）前3日間におけるVAS平均値と治験薬貼付期開始前3日間におけるVAS平均値からの変化量が+15mm以下である。
       • 治験薬貼付期終了（中止）前3日間の各日のレスキュー投与回数は2回以下とし、治験薬貼付期終了（中止）前3日間の平均レスキュー投与回数と、治験薬貼付期開始前3日間における1日あたりの平均レスキュー投与回数との差（増加分）が1.0以下である。

         項目	例数（%）
         疼痛コントロール達成率 95%CI	54/66（81.8%） ［70.4～90.2%］
         VAS平均値の変化量が＋15mm以下 平均レスキュー投与回数の差が1.0以下	61/66（92.4%） 56/66（84.8%）

         副作用発現率は、81.8%（54/66例）であった。主な副作用は便秘（47.0%）、傾眠（47.0%）、悪心（25.8%）、嘔吐（21.2%）等であった。

  2. 17.1.2 国内第Ⅱ相／第Ⅲ相臨床試験

     日本人がん疼痛患者155例を対象に本剤で用量調節した後、本剤群又はデュロテップMTパッチ群に割り付け10日間貼付したところ、主要評価項目である10日間貼付終了時又は中止時におけるVAS平均変化量の差から本剤群のデュロテップMTパッチ群に対する非劣性が検証された⁶⁾。

     	本剤群	デュロテップMTパッチ群
     例数	54	60
     用量調節期終了前3日間のVAS平均値±標準偏差	18.4±9.05	20.6±8.58
     二重盲検期終了（中止）前3日間のVAS平均値±標準偏差	17.2±16.41	18.0±12.60
     VAS平均変化量±標準偏差	-1.1±14.82	-2.5±11.32
     VAS平均変化量の差 95%CI	1.4 ［-3.50～6.23］
     単位：例数を除き、mm

     用量調節時の副作用発現率は84.5%（131/155例）であった。主な副作用は傾眠（57.4%）、便秘（49.7%）、悪心（41.3%）、嘔吐（23.9%）等であった。
     用量調節後の副作用発現率は86.0%（49/57例）であった。主な副作用は傾眠（56.1%）、便秘（49.1%）、悪心（43.9%）、嘔吐（21.1%）等であった。

• ＜慢性疼痛＞
  1. 17.1.3 国内第Ⅲ相臨床試験（N04試験）

     一定量のオピオイド鎮痛剤（モルヒネ経口剤、コデイン経口剤、フェンタニル経皮吸収型製剤、トラマドール/アセトアミノフェン配合錠、ブプレノルフィン経皮吸収型製剤）の投与によって慢性疼痛がコントロールされている日本人慢性疼痛患者77例を対象に、本剤の初回貼付用量へ切り替え52週間（Ⅰ期：1～4週、Ⅱ期：5～52週）貼付したところ、主要評価項目である4週後の疼痛コントロール維持率^注）は92.6%（63/68例）であった¹⁵⁾。

     • 注）疼痛コントロール維持率（%）＝以下の条件を満たした例数/評価対象例数×100
       • 用量固定評価期7日間の治験薬投与量が一定である。
       • 用量固定評価期7日間のVAS平均値のベースライン（治験薬貼付開始前7日間のVAS平均値）からの変化量が+15mm以下である。
       • 用量固定評価期7日間の各日のレスキュー投与回数が2回以下、かつ用量固定評価期7日間の平均レスキュー投与回数のベースライン（治験薬貼付開始前7日間における平均レスキュー投与回数）からの差が+1.0回以下であること。

         項目	例数（%）
         疼痛コントロール維持率 95%CI	63/68（92.6%） ［86.4～98.9］
         治験薬投与量が一定 VAS平均値の変化量が＋15mm以下 平均レスキュー投与回数の差が＋1.0回以下	66/68（97.1%） 65/68（95.6%） 67/68（98.5%）

         また、本剤貼付前後のVAS平均値は、本剤貼付開始前7日間が30.1mm、4週後が29.7mm、52週後が29.9mmであり、本剤貼付前から貼付52週後まで安定して推移した。

         

         副作用発現率は、79.2%（61/77例）であった。主な副作用は便秘（35.1%）、悪心（29.9%）、傾眠（26.0%）等であった。

  2. 17.1.4 国内第Ⅲ相臨床試験（N03試験）

     一定量のオピオイド鎮痛剤（モルヒネ製剤、コデイン製剤）の投与で十分な鎮痛効果が得られていない日本人慢性疼痛患者36例を対象に、本剤の初回貼付用量へ切り替え52週間（貼付期①：1～4週、貼付期②：5～52週）貼付したところ、本剤貼付前後のVAS平均値は、前観察期終了前3日間が76.2mmであったのに対し、4週後は57.2mm、52週後は45.9mmまで低下した¹⁶⁾。

     

     副作用発現率は、94.4%（34/36例）であった。主な副作用は傾眠（58.3%）、悪心（50.0%）、便秘（38.9%）等であった。

受容体結合試験の結果、フェンタニルはヒト・クローン化μ（ミュー）オピオイド受容体に対してKi＝1.02nmol/L、δ（デルタ）オピオイド受容体に対してKi＝1530nmol/L及びκ（カッパ）オピオイド受容体に対してKi＝1080nmol/Lの親和性を示した。また、モルモット全脳膜組織を用いた検討では、フェンタニルはμオピオイド受容体に対してKi＝2.11nmol/L、δオピオイド受容体に対してKi＝109nmol/L及びκオピオイド受容体に対してKi＝308nmol/Lの親和性を示した。これらの結果から、フェンタニルはμオピオイド受容体に対して選択的に高い親和性を示した^17),18)。（in vitro）
したがって、フェンタニルはμオピオイド受容体を介してアゴニストとして作用し、強力な鎮痛作用を示すものと考えられている。

1. 18.2.1 機械的侵害刺激法の一つであるマウス尾根部のピンチによる発痛に対して、フェンタニル（皮下投与）は鎮痛作用を示し、ED₅₀は0.07mg/kgであった。モルヒネ硫酸塩水和物（皮下投与）のED₅₀は9mg/kgであった。¹⁹⁾
2. 18.2.2 化学的侵害刺激法の一つであるラットのブラジキニン発痛法において、フェンタニルは皮下投与15分後に最大作用を示し、そのED₅₀は0.010mg/kgであった。フェンタニルの鎮痛活性は、モルヒネ硫酸塩水和物（皮下投与後30～60分にED₅₀が2～3mg/kg）に比べて、約200倍強い効力比を示した。
3. 18.2.3 電気的侵害刺激法のウサギ歯髄刺激誘発脳波覚醒反応試験において、デュロテップパッチ（2.5mg（25μg/hr））は1回の貼付で3～72時間まで持続的な鎮痛作用を示した²⁰⁾。
4. 18.2.4 神経障害性疼痛モデルの一つであるスナネズミの絞扼性神経損傷モデルにおいて、フェンタニルは0.04mg/kg以上の皮下投与で冷的アロディニアを有意に抑制した²¹⁾。