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1. 9.1.1 心臓弁膜症又は肺動脈性肺高血圧症患者

   心臓弁膜症又は肺動脈性肺高血圧症が増悪するおそれがある。,,,,

2. 9.1.2 閉塞隅角緑内障患者

   閉塞隅角緑内障の前兆となる瞳孔散大がみられることがある。治療開始前に、光輪、視野ぼやけ、眼痛の既往歴について患者に確認すること。

軽度及び中等度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類A及びB）への本剤の投与量の調節は必要ない。重度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類C）には、本剤の投与量を減量することが推奨される。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験において、ラットでは臨床曝露量の12倍に相当し、母動物毒性が認められた曝露量で胎児奇形（後肢回転異常及び口蓋裂）及び出生児死亡が認められ、ウサギでは臨床曝露量の0.07倍に相当する曝露量（当該試験の最低用量における曝露量）で母動物の体重及び摂餌量の減少に関連する着床後胚損失率及び吸収胚の増加が認められた。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト乳汁中へのフェンフルラミン及びその代謝物の移行性、授乳児への影響及び乳汁産生への影響に関するデータはない。

2歳未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。幼若ラットを用いた毒性試験において、臨床曝露量の0.2倍に相当する曝露量（当該試験の最低用量における曝露量）で神経学的影響（自発運動の減少及び学習・記憶障害）が認められた。また、臨床曝露量の1.3倍に相当する曝露量で体重増加量及び摂取量の減少が認められた。

他の疾患や他の治療等を考慮し、少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。高齢患者への本剤投与に関するデータはない。

1. 11.1.1 心臓弁膜症（頻度不明）

   大動脈弁又は僧帽弁の心臓弁膜症があらわれた場合には、大動脈弁又は僧帽弁の心臓弁膜症の治療に関するガイドラインに従って、適切なモニタリングとフォローアップを行うこと。,,,

2. 11.1.2 肺動脈性肺高血圧症（頻度不明）

   心エコー検査により肺動脈性肺高血圧症が示唆される所見が認められた場合には、3ヵ月以内のできるだけ早い時期に心エコー検査を再度実施すること。,,,

3. 11.1.3 セロトニン症候群（頻度不明）

   不安、焦燥、興奮、錯乱、発汗、下痢、発熱、高血圧、固縮、頻脈、ミオクローヌス、自律神経不安定等があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。セロトニン作動薬との併用時には、特に注意すること。,,

1. 14.1.1 薬剤交付前にアダプターをボトルに装着すること。
2. 14.1.2 付属の経口投与用ピペット（3mL又は6mLを投与量に応じて選択）で処方された用量を正確に量り取り、他の飲料、食品及び他の薬剤と混合せずに服用するよう、患者及び保護者に指導すること。
3. 14.1.3 冷蔵又は凍結しないよう指導すること。
4. 14.1.4 本剤は開封後3ヵ月以内に使用するよう指導すること。

海外で実施されたフェンフルラミンを含まない複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照比較試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現リスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く（抗てんかん薬服用群：0.43%、プラセボ群：0.24%）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1000人あたり1.9人多いと計算された（95%信頼区間：0.6-3.9）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1000人あたり2.4人多いと計算されている。

*フェンフルラミンの薬物動態を健康成人、小児Dravet症候群患者及びLennox-Gastaut症候群患者で検討した。

1. 16.1.1 健康成人での単回投与

   スチリペントール及びクロバザムとの併用及び単独でフェンフルラミン（0.35mg/kg）を投与したときのフェンフルラミンの血漿中濃度及び薬物動態パラメータを図1及び表1に示す。フェンフルラミン及びノルフェンフルラミンの曝露量は、スチリペントール及びクロバザムとの併用の有無に関わらず白人健康成人と日本人健康成人とで同様であった¹⁾ 。

   

   

   表1：白人及び日本人健康成人でのフェンフルラミン（0.35mg/kg）単回投与後のフェンフルラミン薬物動態パラメータ

   		白人		日本人
   		本剤単独	本剤＋STP/CLB	本剤単独	本剤＋STP/CLB
   Cmax （ng/mL）	n	16	15	19	16
   	Geomean （CV%）	25.7 （18.4）	34.2 （18.5）	26.1 （13.6）	33.0 （10.5）
   Tmax （h）	n	16	15	19	16
   	Median （Min-Max）	2.75 （1.50-6.00）	4.00 （1.50-9.05）	2.50 （1.50-9.00）	2.99 （1.50-6.03）
   AUC0-inf （ng・h/mL）	n	16	14	17	16
   	Geomean （CV%）	618.6 （38.2）	1544 （37.2）	594.6 （29.3）	1302 （21.9）
   t1/2 （h）	n	16	15	17	16
   	Geomean （CV%）	20.04 （26.0）	35.22 （43.9）	18.55 （21.9）	30.37 （22.3）
   Geomean=幾何平均、CV=変動係数、Median=中央値、Min-Max=最小値-最大値

2. 16.1.2 健康成人での反復投与

   健康成人（18～55歳）にフェンフルラミンとして13mg又は52mg^注5) を1日2回投与したときの血漿中フェンフルラミン濃度及び薬物動態パラメータを図2及び表2に示す。フェンフルラミンの定常状態における全身曝露量（C_max及びAUC）は用量比をわずかに上回る増加を示した²⁾ （外国人データ）。

   注5) 本剤の承認された1日最高用量は、スチリペントール併用で0.4mg/kg（最大17mg）、スチリペントール非併用で0.7mg/kg（最大26mg）である

   

   表2：フェンフルラミン13mg及び52mgの反復投与後のフェンフルラミン薬物動態パラメータ（Day7）

   	tmax,ss （h）	Cmax,ss （ng/mL）	AUCtau （ng・h/mL）
   フェンフルラミン13mg 1日2回［n=59］	5.5 （3.0, 8.0）	44.84 （26.0）	478.2 （26.8）
   フェンフルラミン52mg 1日2回［n=60］	4.0 （2.0, 8.0）	233.7 （31.7）	2493 （33.1）
   tmax,ssは中央値（最小値, 最大値）で表示 AUCtau及びCmax,ssは幾何平均及び幾何変動係数（%）で表示

3. 16.1.3 Dravet症候群患者での反復投与

   Dravet症候群患者（2～18歳）を対象とした国際共同第III相試験（試験3）及び海外第III相試験（試験2コホート2）等から得られた血漿中データを用いて実施した母集団薬物動態解析から、スチリペントール非併用でフェンフルラミンとして0.2又は0.7mg/kg/日（最大26mg/日）若しくはスチリペントール併用でフェンフルラミンとして0.4mg/kg/日（最大17mg/日）を投与した時のフェンフルラミンの薬物動態パラメータの推定値を表3に示す。フェンフルラミンの定常状態における全身曝露量はほぼ用量に比例して増加した^3),4),5) （外国人データ）。

   表3：Dravet症候群患者における定常状態でのフェンフルラミン薬物動態パラメータの推定値（試験3及び試験2コホート2）

   試験名	STP	用量	Cmax,ss （ng/mL）	AUC0-24,ss （ng・h/mL）	CL/F （L/h）	Vss/F （L）
   試験3	非併用	0.2mg/kg/日 ［N=45］	17.4 （32.3）	348 （37.1）	15.2 （37.3）	371 （45.0）
   		0.7mg/kg/日 ［N=44］	64.5 （36.6）	1290 （42.6）	14.2 （41.2）	357 （49.1）
   試験2 コホート2	併用	0.4mg/kg/日 ［N=43］	146 （71.2）	3150 （80.3）	1.51 （141）	331 （46.8）
   幾何平均及び幾何変動係数（%）で表示

4. 16.1.4 Lennox-Gastaut症候群患者での反復投与

   *Lennox-Gastaut症候群患者（2～35歳）を対象とした国際共同第III相試験（1601試験パート1コホートA）から得られた血漿中データを用いて実施した母集団薬物動態解析から、スチリペントール非併用でフェンフルラミンとして0.2又は0.7mg/kg/日（最大26mg/日）を投与した時のフェンフルラミンの薬物動態パラメータの推定値を表4に示す。フェンフルラミンの定常状態における全身曝露量はほぼ用量に比例して増加した⁶⁾ （外国人データ）。

   表4：Lennox-Gastaut症候群患者における定常状態でのフェンフルラミン薬物動態パラメータの推定値（1601試験パート1コホートA）

   試験名	STP	用量	Cmax,ss （ng/mL）	AUC0-24,ss （ng・h/mL）	CL/F （L/h）	Vss/F （L）
   1601試験 パート1 コホートA	非併用	0.2mg/kg/日 ［N=84］	11.9 （56.1）	246 （63.0）	25.2 （57.8）	555 （54.8）
   		0.7mg/kg/日 ［N=80］	44.8 （47.0）	933 （52.1）	20.9 （55.6）	511 （53.3）
   幾何平均及び幾何変動係数（%）で表示

フェンフルラミンの絶対的バイオアベイラビリティは約68～83%であった。フェンフルラミン及びノルフェンフルラミンの薬物動態に対する食事の影響は認められなかった⁷⁾ （外国人データ）。

1. 16.3.1 血漿タンパク結合率

   フェンフルラミンのヒト血漿タンパクとの結合率は100ng/mLまでの濃度で50%であった⁸⁾ （in vitro）。

フェンフルラミンの75%以上は、主にCYP1A2、CYP2B6及びCYP2D6により、ノルフェンフルラミンに代謝された。ノルフェンフルラミンは脱アミノ化及び酸化により不活性代謝物を形成した^9),10) （in vitro）。

経口投与したフェンフルラミンの大部分（90%を超える）は、フェンフルラミン、ノルフェンフルラミン及びその他の代謝物として尿中に排泄され、尿中排泄されたフェンフルラミン及びノルフェンフルラミンの割合は投与量全体の25%未満であった。糞中には5%未満が排出された^11),12),13) （外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   フェンフルラミン0.35mg/kg単回投与の薬物動態について、重度の腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m²未満）及び健康成人（eGFRが90mL/min/1.73m²を超える）を対象に試験した。フェンフルラミンのC_max及びAUC_0-infは、重度の腎機能障害患者で20%及び88%高かった。ノルフェンフルラミンのAUC_0-inf及びC_maxは、重度の腎機能障害患者で、わずかな変化が認められた¹⁴⁾ （外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   軽度、中等度又は重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類A、B又はC）におけるフェンフルラミン0.35mg/kg単回投与の薬物動態を比較した試験では、フェンフルラミンのAUC_0-tが正常な健康成人群と比べて、軽度の肝機能障害患者は95%、中等度の肝機能障害患者は113%、重度の肝機能障害患者は185%増加した。フェンフルラミンのC_maxは、肝機能障害患者において16～29%の範囲で増加した。ノルフェンフルラミンの全身曝露量は、肝機能障害患者でAUC_0-tが最大18%増加し、C_maxが最大45%減少した¹⁵⁾ （外国人データ）。,

1. 16.7.1 スチリペントール及びクロバザム併用時及び非併用時の定常状態におけるフェンフルラミンへの影響

   定常状態においてスチリペントール及びクロバザムを併用又は非併用下で本剤（0.35mg/kg）を投与したときのフェンフルラミン及びノルフェンフルラミンの薬物動態について、白人及び日本人健康成人を対象に評価した。スチリペントール及びクロバザムを併用又は非併用下でのフェンフルラミン及びノルフェンフルラミンの曝露量は、白人及び日本人ともに同様であった。本剤単独投与時と比較し、スチリペントール及びクロバザム併用下のフェンフルラミンAUC_0-infは、白人で148%（2.48倍）、日本人で120%（2.20倍）増加し、ノルフェンフルラミンAUC_0-infは、白人で55%、日本人で46%減少した¹⁾ 。,

2. 16.7.2 CYP1A2又はCYP2B6誘導薬の影響

   健康成人にリファンピシン（CYP1A2及びCYP2B6誘導薬）の定常状態（1日1回600mg）でフェンフルラミン0.35mg/kgを単回併用投与したとき、本剤単独投与時と比較して、フェンフルラミンのAUC_0-infは58%減少しC_maxは40%減少し、ノルフェンフルラミンのAUC_0-infは51%減少しC_maxは13%増加した¹⁶⁾ （外国人データ）。

3. 16.7.3 その他の薬剤
   1. (1) フルボキサミン（CYP1A2阻害薬）の影響

      健康成人にフルボキサミン（CYP1A2阻害薬）の定常状態（1日1回50mg）でフェンフルラミン0.35mg/kgを単回併用投与したとき、本剤単独投与時と比較して、フェンフルラミンのAUC_0-infは102%増加しC_maxは22%増加し、ノルフェンフルラミンのAUC_0-infは22%減少しC_maxは44%減少した¹⁶⁾ （外国人データ）。

   2. (2) パロキセチン（CYP2D6阻害薬）の影響

      健康成人にパロキセチン（CYP2D6阻害薬）の定常状態（1日1回30mg）でフェンフルラミン0.35mg/kgを単回併用投与したとき、本剤単独投与時と比較して、フェンフルラミンのAUC_0-infは81%増加しC_maxは13%増加し、ノルフェンフルラミンのAUC_0-infは13%減少しC_maxは29%減少した¹⁶⁾ （外国人データ）。

   3. (3) フェンフルラミンの併用薬への影響

      フェンフルラミン0.7mg/kg単回投与とスチリペントール、クロバザム及びバルプロ酸の単回併用投与は、スチリペントール、クロバザム及びバルプロ酸の単独投与と比較して、スチリペントールの薬物動態に影響を及ぼさなかった。また、クロバザム、ノルクロバザム（N-脱メチル代謝物）及びバルプロ酸の薬物動態にも影響を及ぼさなかった⁷⁾ （外国人データ）。

• 〈Dravet症候群〉
  1. 17.1.1 日本人を含めた国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相臨床試験（試験3）

     国際共同、無作為化、二重盲検、並行群間比較、プラセボ対照第III相臨床試験において、2歳から18歳のスチリペントール非併用のDravet症候群患者（143例^注6) ［うち日本人被験者は13例］）を対象に、フェンフルラミン0.7mg/kg/日、フェンフルラミン0.2mg/kg/日又はプラセボを1日2回に分けて経口投与した。
     14週間の漸増期及び維持期（治療期間）の28日間あたりの痙攣発作頻度のベースラインからの変化率は、プラセボ群と比較してフェンフルラミン0.7mg/kg/日群で64.8%、フェンフルラミン0.2mg/kg/日群で49.9%の低下であり、プラセボ群に対しいずれの本剤群でも統計学的な有意差が認められた。

     	例数	漸増期及び維持期におけるベースラインからの痙攣発作頻度の変化量a）	プラセボに対するベースラインからの変化率（%）b） ［95%信頼区間］	p値c）
     プラセボ群	48	-0.93	-	-
     フェンフルラミン 0.2mg/kg/日群	46	-5.10	49.9［31.3, 63.4］	<0.0001
     フェンフルラミン 0.7mg/kg/日群	48	-8.15	64.8［51.9, 74.2］	<0.0001
     a）中央値 b）100×［1-exp（ANCOVAモデルに基づく対数変換した漸増期及び維持期の28日間あたりの痙攣発作回数の最小二乗平均値の群間差）］により算出 c）対数変換した漸増期及び維持期の28日間あたりの痙攣発作回数を反応変数とし、投与群及び年齢群（6歳未満/6歳以上）を固定効果、対数変換したベースライン期の28日間あたりの痙攣発作回数を共変量とするANCOVAモデルによりプラセボ群と比較。主解析はフェンフルラミン0.7mg/kg/日群とプラセボ群との比較でありフェンフルラミン0.2mg/kg/日群とプラセボ群との比較は副次解析として実施

     本剤群での副作用発現率は57.4%（54/94例）で、主な副作用は、下痢8.5%（8/94例）、疲労8.5%（8/94例）、食欲減退28.7%（27/94例）、傾眠14.9%（14/94例）、心エコー像異常^注7) 11.7%（11/94例）であった。
     本剤群での日本人被験者の副作用発現率は87.5%（7/8例）で、主な副作用は、食欲減退75.0%（6/8例）、傾眠75.0%（6/8例）であった¹⁷⁾ 。

     注6) 1例治験薬投与前に中止
     注7) 病理的ではなく、生理的と考えられる微量及び軽度の僧帽弁逆流並びに微量の大動脈弁逆流

  2. 17.1.2 海外試験：無作為化二重盲検プラセボ対照第III相臨床試験（試験1）

     海外、無作為化、二重盲検、並行群間比較、プラセボ対照第III相臨床試験において、2歳から18歳のスチリペントール非併用のDravet症候群患者（119例）を対象に、フェンフルラミン0.7mg/kg/日、フェンフルラミン0.2mg/kg/日又はプラセボを1日2回に分けて経口投与した。
     14週間の漸増期及び維持期（治療期間）の28日間あたりの痙攣発作頻度のベースラインからの変化率は、プラセボ群と比較してフェンフルラミン0.7mg/kg/日群で62.3%、フェンフルラミン0.2mg/kg/日群で32.4%の低下であり、プラセボ群に対しいずれの本剤群でも統計学的な有意差が認められた。

     	例数	漸増期及び維持期におけるベースラインからの痙攣発作頻度の変化量a）	プラセボに対するベースラインからの変化率（%）b） ［95%信頼区間］	p値c）
     プラセボ群	40	-3.02	-	-
     フェンフルラミン 0.2mg/kg/日群	39	-5.18	32.4［6.2, 51.3］	0.021
     フェンフルラミン 0.7mg/kg/日群	40	-10.05	62.3［47.7, 72.8］	<0.001
     a）中央値 b）100×［1-exp（ANCOVAモデルに基づく対数変換した漸増期及び維持期の28日間あたりの痙攣発作回数の最小二乗平均値の群間差）］により算出 c）対数変換した漸増期及び維持期の28日間あたりの痙攣発作回数を反応変数とし、投与群及び年齢群（6歳未満/6歳以上）を固定効果、対数変換したベースライン期の28日間あたりの痙攣発作回数を共変量とするANCOVAモデルによりプラセボ群と比較。主解析はフェンフルラミン0.7mg/kg/日群とプラセボ群との比較でありフェンフルラミン0.2mg/kg/日群とプラセボ群との比較は副次解析として実施

     本剤群での副作用発現率は55.7%（44/79例）で、主な副作用は、食欲減退27.8%（22/79例）、嗜眠11.4%（9/79例）、傾眠11.4%（9/79例）、心エコー像異常^注8) 10.1%（8/79例）、下痢7.6%（6/79例）、疲労7.6%（6/79例）、運動失調6.3%（5/79例）、痙攣発作6.3%（5/79例）、よだれ5.1%（4/79例）、体重減少5.1%（4/79例）であった¹⁸⁾ 。

     注8) 病理的ではなく、生理的と考えられる微量及び軽度の僧帽弁逆流並びに微量の大動脈弁逆流

  3. 17.1.3 海外試験：無作為化二重盲検プラセボ対照第III相臨床試験（試験2コホート2）

     海外、無作為化、二重盲検、並行群間比較、プラセボ対照第III相臨床試験において、2歳から18歳のスチリペントール（クロバザム及びバルプロ酸の併用）を服用しているDravet症候群患者（87例）を対象に、フェンフルラミン0.4mg/kg/日又はプラセボを1日2回に分けて経口投与した。
     主要評価項目である15週間の漸増期及び維持期（治療期間）の28日間あたりの痙攣発作頻度のベースラインからの変化率は、プラセボ群と比較してフェンフルラミン0.4mg/kg/日群で54.0%の低下であり、プラセボ群に対し本剤群で統計学的な有意差が認められた。

     	例数	漸増期及び維持期におけるベースラインからの痙攣発作頻度の変化量a）	プラセボに対するベースラインからの変化率（%）b） ［95%信頼区間］	p値c）
     プラセボ群	44	-0.38	-	-
     フェンフルラミン 0.4mg/kg/日群	43	-4.29	54.0［35.6, 67.2］	<0.001
     a）中央値 b）100×［1-exp（ANCOVAモデルに基づく対数変換した漸増期及び維持期の28日間あたりの痙攣発作回数の最小二乗平均値の群間差）］により算出 c）対数変換した漸増期及び維持期の28日間あたりの痙攣発作回数を反応変数とし、投与群及び年齢群（6歳未満/6歳以上）を固定効果、対数変換したベースライン期の28日間あたりの痙攣発作回数を共変量とするANCOVAモデルによりプラセボ群と比較

     本剤群での副作用発現率は72.1%（31/43例）で、主な副作用は、食欲減退39.5%（17/43例）、疲労16.3%（7/43例）、嗜眠14.0%（6/43例）、体重減少9.3%（4/43例）、振戦9.3%（4/43例）であった¹⁹⁾ 。

• 〈Lennox-Gastaut症候群〉
  1. 17.1.4 国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相臨床試験（1601試験）

     *国際共同、無作為化、二重盲検、並行群間比較、プラセボ対照第III相臨床試験として、コホートA（外国人コホート）及びコホートB（日本人コホート）から成る臨床試験を実施した。1～4種の抗てんかん薬でも転倒を伴う発作が十分管理されていない2歳から35歳のLennox-Gastaut症候群患者（コホートA：263例、コホートB：33例）を対象に、抗てんかん薬併用下でプラセボ、フェンフルラミン0.7mg/kg/日又はフェンフルラミン0.2mg/kg/日（最大26mg/日）を1日2回に分けて経口投与した^注9) 。

     • 〈コホートA：外国人コホート〉
       漸増期及び維持期（合計14週間）における28日間あたりの転倒発作^注10) 頻度のベースラインからの変化率は下表のとおりであり、主要評価項目であるプラセボ群とフェンフルラミン0.7mg/kg/日群の比較において、プラセボ群に対する本剤0.7mg/kg/日群の優越性が検証された。

       	例数	28日間あたりの転倒発作頻度 上段：ベースライン 下段：漸増期及び維持期	ベースラインからの変化率（%）	プラセボとの比較
       				変化率［95%信頼区間］の差（%）a）	p値b）c）
       プラセボ群	87	53.0 （2.0, 1761.0）	-7.59 （-100, 557.1）	−	−
       		46.85 （0, 1683.8）
       フェンフルラミン 0.7mg/kg/日群	87	83.0 （6.5, 1803.0）	-26.49 （-95.2, 402.1）	-19.88 ［-31.02, -8.74］	0.0013
       		54.57 （0.3, 1562.0）
       フェンフルラミン 0.2mg/kg/日群	89	85.0 （4.1, 2943.0）	-14.16 （-100, 3307.3）	-10.50 ［-24.99, 3.99］	0.0939
       		61.82 （0, 5110.9）
       中央値（最小値, 最大値） a）Hodges-Lehmann法により推定した中央値の群間差 b）漸増期及び維持期の転倒発作頻度のベースラインからの変化率の順位を目的変数とし、投与群及び体重群（37.5kg未満/37.5kg以上）を因子、ベースライン期の28日間あたりの転倒発作頻度の順位を共変量とするノンパラメトリックANCOVAモデルを用いて解析された c）主要評価項目（フェンフルラミン0.7mg/kg/日群とプラセボ群との比較）の検定の有意水準は両側5% 副次評価項目（フェンフルラミン0.2mg/kg/日群とプラセボ群との比較）の検定の多重性は調整されておらず、名目上のp値を示した

       本剤群での副作用発現率は47.7%（84/176例）で、主な副作用は、疲労11.9%（21/176例）、体重減少5.1%（9/176例）、食欲減退22.2%（39/176例）、嗜眠3.4%（6/176例）、痙攣発作6.3%（11/176例）、傾眠11.9%（21/176例）であった²⁰⁾ 。

     • 〈コホートB：日本人コホート〉
       漸増期及び維持期（合計14週間）における28日間あたりの転倒発作^注10) 頻度のベースラインからの変化率は下表のとおりであった。

       	例数	28日間あたりの転倒発作頻度 上段：ベースライン 下段：漸増期及び維持期	ベースラインからの変化率（%）	プラセボとの比較
       				変化率［95%信頼区間］の差（%）a）
       プラセボ群	11	53.0 （11.0, 337.0）	-17.89 （-97.3, 61.8）	−
       		50.91 （1.4, 172.6）
       フェンフルラミン 0.7mg/kg/日群	11	58.0 （14.0, 285.0）	-34.52 （-69.4, 45.5）	-20.21 ［-50.86, 17.54］
       		37.14 （5.1, 91.7）
       フェンフルラミン 0.2mg/kg/日群	11	44.0 （11.0, 253.0）	-14.12 （-95.6, 66.4）	-5.73 ［-41.61, 40.06］
       		37.79 （4.0, 240.6）
       中央値（最小値, 最大値） a）Hodges-Lehmann法により推定した中央値の群間差

       本剤群での副作用発現率は63.6%（14/22例）で、主な副作用は、傾眠31.8%（7/22例）、食欲減退27.3%（6/22例）、体重減少22.7%（5/22例）、下痢22.7%（5/22例）であった²⁰⁾ 。

     注9) 0.7mg/kg/日群のスチリペントール非併用時には、フェンフルラミン0.2mg/kg/日から開始し、4日間おきに0.4mg/kg/日、0.7mg/kg/日に適宜増減（最大26mg/日）することとされた
     スチリペントール併用時（本邦ではLGSに対して承認されていない）には、フェンフルラミン0.2mg/kg/日から開始し、4日間おきに0.3mg/kg/日、0.4mg/kg/日に適宜増減（最大17mg/日）することとされた
     注10) 転倒を伴う全般強直間代発作、二次性全般化発作、強直発作、脱力発作、及び強直/脱力発作

本剤の作用機序は明確ではないものの、セロトニン放出を介した複数の5-HT受容体サブタイプの活性化作用を介して、てんかん発作の減少に寄与すると考えられる^21),22) 。

1. 18.2.1 Dravet症候群のゼブラフィッシュモデルにおけるてんかんの発作頻度及び持続時間を減少させた²³⁾ 。
2. 18.2.2 Dravet症候群のマウスモデルにおいてペンテトラゾール誘発性強直間代発作を阻害した²⁴⁾ 。
3. 18.2.3 マウスにおけるNMDA誘発発作及び死亡を阻害した²⁵⁾ 。
4. 18.2.4 ラットの最大電撃誘発痙攣を阻害した²⁶⁾ 。
5. 18.2.5 ラットのペンテトラゾール誘発性強直発作及び死亡を減少させた²⁷⁾ 。