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1. 9.2.1 腎機能障害のある患者

   ,

2. 9.2.2 血液透析を受けている末期腎機能障害のある患者

   ,

1. 9.3.1 重度肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類C）

   ,

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、以下のようなリスクを考慮し治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

• ヒトにおいて、妊娠中にレベチラセタムの血中濃度が低下したとの報告があり、第3トリメスター期間に多く、最大で妊娠前の60%となったとの報告がある。
• ラットにおいて胎児移行性が認められている。
• 動物実験において、ラットではヒトへの曝露量と同程度以上の曝露で骨格変異及び軽度の骨格異常の増加、成長遅延、児の死亡率増加が認められ、ウサギでは、ヒトへの曝露量の4～5倍の曝露で胚致死、骨格異常の増加及び奇形の増加が認められている。

1. 9.5.2 **本剤を投与した妊婦から出生した児において、新生児薬物離脱症候群があらわれることがある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
ヒト乳汁中へ移行することが報告されている。

*低出生体重児、新生児、乳児、4歳未満の幼児に対する国内臨床試験は実施していない。生後1ヵ月以上16歳未満での国内臨床試験は経口剤に限られる。

クレアチニンクリアランス値を参考に投与量、投与間隔を調節するなど慎重に投与すること。高齢者では腎機能が低下していることが多い。,,

1. 11.1.1 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）

   発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

   初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること²⁾。

3. 11.1.3 重篤な血液障害（頻度不明）

   汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、好中球減少、血小板減少があらわれることがある。

4. 11.1.4 肝不全、肝炎（いずれも頻度不明）

   肝不全、肝炎等の重篤な肝障害があらわれることがある。

5. 11.1.5 膵炎（頻度不明）

   激しい腹痛、発熱、嘔気、嘔吐等の症状があらわれたり、膵酵素値の上昇が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 攻撃性、自殺企図（いずれも1%未満）

   易刺激性、錯乱、焦燥、興奮、攻撃性等の精神症状があらわれ、自殺企図に至ることもある。,,

7. 11.1.7 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 急性腎障害（頻度不明）
9. 11.1.9 悪性症候群（頻度不明）

   発熱、筋強剛、血清CK上昇、頻脈、血圧の変動、意識障害、発汗過多、白血球の増加等があらわれた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給、呼吸管理等の適切な処置を行うこと。また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。

1. 14.1.1 本剤の1回投与量（500～1500mg）を100mLの生理食塩液、乳酸リンゲル液又は5%ブドウ糖注射液で希釈すること。小児では、成人での希釈濃度を目安に希釈液量の減量を考慮すること。
2. 14.1.2 希釈後は、速やかに使用すること。
3. 14.1.3 希釈後、変色又は溶液中に異物を認める場合は使用しないこと。

1. 15.1.1 海外で実施された本剤を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く（抗てんかん薬服用群：0.43%、プラセボ群：0.24%）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1000人あたり1.9人多いと計算された（95%信頼区間：0.6-3.9）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1000人あたり2.4人多いと計算されている。,,
2. 15.1.2 外国人成人てんかん患者1208例を対象としたプラセボ対照臨床試験の併合解析において、非精神病性行動症状の有害事象（攻撃性、激越、怒り、不安、無力感、離人症、抑うつ、情動不安定、敵意、運動過多、易刺激性、神経過敏、神経症、人格障害）の発現率は本剤群で13.3%、プラセボ群で6.2%であった。同様に、外国人小児てんかん患者（4～16歳）198例を対象としたプラセボ対照臨床試験における当該有害事象の発現率は本剤群で37.6%、プラセボ群で18.6%であった。
   また、外国人小児てんかん患者（4～16歳）98例を対象とした認知機能及び行動に対する影響を評価するプラセボ対照臨床試験において、探索的な検討であるが、プラセボ群と比較して攻撃的行動の悪化が示唆された。

1. 16.1.1 成人
   1. (1) 単回投与及び反復投与

      健康成人にレベチラセタム1500mgを15分間にて単回点滴静脈内投与及び1日2回4.5日間反復点滴静脈内投与したとき、レベチラセタムの薬物動態パラメータは以下のとおりであった³⁾。

      薬物動態パラメータ	単回投与 （N=16）	反復投与 （N=16）
      Cmax（μg/mL）	108.7［17.5］	109.0［17.3］
      tmax（h）	0.25（0.25-0.25）	0.25（0.25-0.25）
      AUC0-12h（μg・h/mL）	－	390.8［10.0］
      AUC0-∞（μg・h/mL）	437.3［11.7］	－
      t1/2（h）	7.21［11.9］	－
      CL（L/h）注2)	3.43［11.7］	3.84［10.0］
      幾何平均値［CV（%）］、tmaxは中央値（最小値-最大値） 注2) 反復投与ではCLss Cmax：最高血中濃度　tmax：最高血中濃度到達時間 AUC：血中薬物濃度-時間曲線下面積　t1/2：消失半減期 CL：全身クリアランス

   2. (2) 点滴静脈内投与と経口投与の比較

      健康成人25例にレベチラセタム1500mgを15分間点滴静脈内投与又は経口投与したとき、レベチラセタムの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。経口投与時と比較して、点滴静脈内投与時のC_maxは約1.6倍高く、AUC及びt_1/2は類似していた。なお、レベチラセタム経口投与時の生物学的利用率は約100%であった⁴⁾。

      

      薬物動態パラメータ	点滴静脈内投与 （N=25）	経口投与 （N=25）	幾何平均比注3) （90%信頼区間）
      Cmax（μg/mL）	97.0［27.6］	58.9［37.0］	1.64（1.47-1.83）
      AUC0-t（μg・h/mL）	472.3［15.4］	487.4［15.9］	0.97（0.95-0.99）
      tmax（h）	0.25（0.17-0.27）	0.75（0.50-3.00）	－
      t1/2（h）	7.11［11.7］	7.23［12.7］	－
      幾何平均値［CV（%）］、tmaxでは中央値（最小値-最大値） 注3) 点滴静脈内投与/経口投与

2. 16.1.2 小児
   1. (1) *小児てんかん患者

      小児てんかん患者（計49例：生後1ヵ月以上4歳未満17例、4歳以上16歳未満32例）から収集したレベチラセタム点滴静脈内投与時の血漿中レベチラセタム濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を行った結果、全身クリアランスに対して体重及び腎機能成熟度、分布容積に対して体重が統計学的に有意な因子として推定された。また、母集団薬物動態モデルに基づき生後1ヵ月以上4歳未満の小児患者でのレベチラセタム15分間点滴静脈内投与後の薬物動態パラメータを推定した結果は以下のとおりであった⁵⁾（外国人データ）。

      薬物動態 パラメータ	生後1ヵ月以上6ヵ月未満 （N=6）	生後6ヵ月以上2歳未満 （N=4）	2歳以上4歳未満 （N=7）
      Cmax（μg/mL）	15.4±3.3	20.0±6.7	25.5±5.1
      AUCtau,ss（μg・h/mL）	78.8±9.0	77.0±23.6	96.6±17.5
      平均値±SD 本剤の1回投与量を生後6ヵ月未満は7mg/kg、生後6ヵ月以上体重50kg未満は10mg/kgとした場合の推定値

   2. (2) *母集団薬物動態解析（経口剤における試験成績）

      小児：小児（4～16歳）及び成人（16～55歳）のてんかん患者から得られた血漿中レベチラセタム濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を行った。その結果、CL/Fに対して体重及び併用抗てんかん薬、V/Fに対して体重が統計学的に有意かつ臨床的に意味のある因子として推定された。小児及び成人てんかん患者の血漿中薬物濃度をシミュレーションした結果、小児てんかん患者に10～30mg/kgを1日2回投与した際の血漿中薬物濃度は、成人てんかん患者に500～1500mg 1日2回投与した際と同様と予測された⁶⁾。
      生後1ヵ月～16歳の外国人てんかん患者から得られた血漿中レベチラセタム濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を行った。その結果、CL/Fに対して体重、併用抗てんかん薬及び年齢に基づく腎機能成熟度、V/Fに対して体重及び年齢が統計学的に有意な因子として推定された。
      生後1ヵ月以上18歳未満のてんかん患者から得られた血漿中レベチラセタム濃度データを用いて、母集団薬物動態モデルに基づき生後1ヵ月以上4歳未満及び4歳以上18歳未満の小児てんかん患者の薬物動態パラメータの推定値は以下のとおりであった⁷⁾。

      薬物動態 パラメータ	生後1ヵ月以上6ヵ月未満 （N=7）	生後6ヵ月以上4歳未満 （N=31）	4歳以上18歳未満 （N=84）
      Cmax（μg/mL）	16.0 （15.0-17.6）	18.2 （14.7-25.1）	19.3 （15.7-29.2）
      AUCtau,ss（μg・h/mL）	101.0 （88.5-123.5）	118.5 （80.0-218.0）	141.5 （108.0-264.0）
      中央値（最小値-最大値） 本剤の1回投与量を生後6ヵ月未満は7mg/kg、生後6ヵ月以上体重50kg未満は10mg/kg、体重50kg以上は500mgとした場合の推定値

健康成人にレベチラセタム1500mgを単回点滴静脈内投与したときの分布容積の平均値は35.8L（0.54L/kg）であり³⁾、体内総水分量に近い値であった。in vitro及びex vivo試験⁸⁾の結果、レベチラセタム及び主代謝物であるucb L057の血漿たん白結合率は、10%未満である。

レベチラセタムは、肝チトクロームP450系代謝酵素では代謝されない。主要な代謝経路はアセトアミド基の酵素的加水分解であり、これにより生成されるのは主代謝物のucb L057（カルボキシル体）である。なお、本代謝物に薬理学的活性はない。
in vitro試験において、レベチラセタム及びucb L057はCYP（3A3/4、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1及び1A2）、UDP-グルクロン酸転移酵素（UGT1A1及びUGT1A6）及びエポキシドヒドロラーゼに対して阻害作用を示さなかった。また、バルプロ酸ナトリウムのグルクロン酸抱合にも影響を及ぼさなかった。

健康成人にレベチラセタム1500mgを単回点滴静脈内投与したときの全身クリアランスの平均値は0.87mL/min/kgであった³⁾。
健康成人（各投与量6例）にレベチラセタム250～5000mg^注4)を空腹時に単回経口投与したとき⁹⁾、投与48時間後までの投与量に対する尿中排泄率の平均値は、未変化体として56.3～65.3%、ucb L057として17.7～21.9%であった。外国人健康成人男性4例に¹⁴C-レベチラセタム500mgを単回経口投与したとき⁸⁾、投与48時間後までに投与量の92.8%の放射能が尿中から、0.1%が糞中から回収された。投与48時間後までの投与量に対する尿中排泄率は、未変化体として65.9%、ucb L057として23.7%であった。レベチラセタムの排泄には糸球体ろ過及び尿細管再吸収が、ucb L057には糸球体ろ過と能動的尿細管分泌が関与している。

1. 16.6.1 腎機能障害患者（経口剤における試験成績）

   腎機能の程度の異なる成人被験者を対象に、レベチラセタムを単回経口投与したとき、見かけの全身クリアランスは腎機能正常者（CL_CR：≥80mL/min/1.73m²）と比較して、軽度低下者（CL_CR：50～<80mL/min/1.73m²）では40%、中等度低下者（CL_CR：30～<50mL/min/1.73m²）で52%、重度低下者（CL_CR：<30mL/min/1.73m²）で60%低下した。
   レベチラセタムとucb L057の腎クリアランスはクレアチニンクリアランスと有意に相関した¹⁰⁾。,,,

   薬物動態パラメータ	腎機能の程度
   	正常 （N=6）	軽度 （N=6）	中等度 （N=6）	重度 （N=6）
   CLCR（mL/min/1.73m2）	≥80	50-<80	30-<50	<30
   投与量	500mg	500mg	250mg	250mg
   レベチラセタム
   Cmax（μg/mL）	22.8±6.3	16.0±4.1	11.0±2.2	9.5±3.0
   tmax（h）	0.5（0.5-2.0）	1.0（0.5-2.0）	0.5（0.5-1.0）	0.5（0.5-1.0）
   AUC0-t（μg・h/mL）	167.9±27.9	250.5±41.0	171.2±27.8	215.3±41.0
   t1/2（h）	7.6±0.5	12.7±1.4	15.7±2.6	20.3±5.5
   CL/F（mL/min/1.73m2）	51.7±4.1	31.2±4.8	24.9±3.9	20.6±4.0
   CLR（mL/min/1.73m2）	32.5±8.3	15.7±4.1	10.0±2.4	6.6±2.7
   ucb L057
   Cmax（μg/mL）	0.36±0.03	0.77±0.17	0.58±0.17	1.10±0.36
   tmax（h）	5.0（2.0-8.0）	8.0（6.0-12.0）	12.0（8.0-12.0）	24.0（12.0-24.0）
   AUC0-t（μg・h/mL）	5.9±0.6	24.0±7.6	20.7±10.0	66.5±45.8
   t1/2（h）	12.4（11.3-15.3）	19.0（17.3-19.9）	20.3（19.7-23.6）	26.8（17.2-33.3）
   CLR（mL/min/1.73m2）	251.4±35.8	111.8±43.9	88.8±44.1	31.3±11.6
   平均値±SD、tmax及びucb L057のt1/2は中央値（最小値-最大値） CL/F：見かけの全身クリアランス　CLR：腎クリアランス

2. 16.6.2 血液透析を受けている末期腎機能障害患者（経口剤における試験成績）

   血液透析を受けている末期腎機能障害の成人被験者にレベチラセタム500mgを透析開始44時間前に単回経口投与したとき、レベチラセタムの非透析時の消失半減期は34.7時間であったが、透析中は2.3時間に短縮した。レベチラセタム及びucb L057の透析による除去効率は高く、81%及び87%であった¹⁰⁾。,,

   薬物動態パラメータ	レベチラセタム	ucb L057
   Cmax（μg/mL）	18.7±1.6	8.86±0.63
   tmax（h）	0.7（0.4-1.0）	44.0（44.0-44.0）
   t1/2（h）	34.7（29.2-38.6）	－
   AUC0-44h（μg・h/mL）	464.6±49.6	231.0±18.0
   CL/F（mL/min/1.73m2）	10.9（9.4-13.1）	－
   ダイアライザーの除去効率（%）	81.3±5.8	86.9±5.9
   血液透析中の消失半減期（h）	2.3（2.1-2.6）	2.1（1.9-2.6）
   血液透析クリアランス（mL/min/1.73m2）	115.7±9.3	123.1±8.6
   N=6、平均値±SD tmax、t1/2、CL/F、血液透析中の消失半減期は中央値（最小値-最大値）

3. 16.6.3 肝機能障害患者（経口剤における試験成績）

   軽度及び中等度（Child-Pugh分類A及びB）の成人肝機能低下者にレベチラセタムを単回経口投与したとき、レベチラセタムの全身クリアランスに変化はみられなかった。重度（Child-Pugh分類C）の肝機能低下者では、全身クリアランスが健康成人の約50%となった¹¹⁾（外国人データ）。,

   薬物動態パラメータ	健康成人 （N=5）	肝機能低下者
   		Child-Pugh 分類A （N=5）	Child-Pugh 分類B （N=6）	Child-Pugh 分類C （N=5）
   CLCR（mL/min/1.73m2）注5)	93.1±13.8	120.8±11.9	99.6±13.2	63.5±13.5
   レベチラセタム
   Cmax（μg/mL）	23.1±1.2	23.6±4.9	24.7±3.3	24.1±3.8
   tmax（h）	0.8±0.3	0.6±0.2	0.5±0.0	1.6±1.5
   AUC（μg・h/mL）	234±49	224±25	262±58	595±220
   t1/2（h）	7.6±1.0	7.6±0.7	8.7±1.5	18.4±7.2
   CL/F（mL/min/1.73m2）	63.4±9.7	62.5±8.7	55.4±10.5	29.2±13.5
   平均値±SD 注5) レベチラセタム投与後の値

4. 16.6.4 高齢者（経口剤における試験成績）

   高齢者におけるレベチラセタムの薬物動態について、クレアチニンクリアランスが30～71mL/minの被験者16例（年齢61～88歳）を対象として評価した結果、高齢者では消失半減期が約40%延長し、10～11時間となった¹²⁾（外国人データ）。,

1. 16.7.1 フェニトイン（経口剤における試験成績）

   フェニトインの単剤治療で十分にコントロールできない部分発作又は二次性全般化強直間代発作を有する成人てんかん患者6例を対象に、レベチラセタム3000mg/日を併用投与したとき、フェニトインの血清中濃度や薬物動態パラメータに影響を及ぼさなかった。フェニトインもレベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった¹³⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 バルプロ酸ナトリウム（経口剤における試験成績）

   健康成人16例を対象に、バルプロ酸ナトリウムの定常状態下においてレベチラセタムを1500mg単回経口投与したとき、バルプロ酸ナトリウムはレベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった。レベチラセタムもバルプロ酸ナトリウムの薬物動態に影響を及ぼさなかった¹⁴⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの合剤）（経口剤における試験成績）

   健康成人女性18例を対象に、経口避妊薬（エチニルエストラジオール0.03mg及びレボノルゲストレル0.15mgの合剤を1日1回）及びレベチラセタムを1回500mg1日2回21日間反復経口投与したとき、レベチラセタムはエチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの薬物動態パラメータに影響を及ぼさなかった。各被験者の血中プロゲステロン及び黄体形成ホルモン濃度は低濃度で推移し、経口避妊薬の薬効に影響を及ぼさなかった。経口避妊薬は、レベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった¹⁵⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 ジゴキシン（経口剤における試験成績）

   健康成人11例を対象に、ジゴキシン（1回0.25mgを1日1回）及びレベチラセタム1回1000mg1日2回7日間反復経口投与したとき、レベチラセタムはジゴキシンの薬物動態パラメータに影響を及ぼさなかった。ジゴキシンもレベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった¹⁶⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 ワルファリン（経口剤における試験成績）

   プロトロンビン時間の国際標準比（INR）を目標値の範囲内に維持するよう、ワルファリンの投与を継続的に受けている健康成人26例を対象に、ワルファリン（2.5～7.5mg/日）及びレベチラセタム1回1000mg1日2回7日間反復経口投与したとき、レベチラセタムはワルファリン濃度に影響を及ぼさず、プロトロンビン時間も影響を受けなかった。ワルファリンもレベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった¹⁷⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 プロベネシド（経口剤における試験成績）

   健康成人23例を対象に、プロベネシド（1回500mgを1日4回）及びレベチラセタム1回1000mg1日2回4日間反復経口投与したとき、プロベネシドはレベチラセタムの薬物動態には影響を及ぼさなかったが、主代謝物ucb L057の腎クリアランスを61%低下させた¹⁸⁾（外国人データ）。

• 〈てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験（経口剤から注射剤への切り替え試験）

     部分発作を有する16歳以上のてんかん患者16例を対象に、レベチラセタム1000～3000mg/日を経口投与から15分間点滴静脈内投与（4日間、1日2回）に切り替えたとき、経口投与時及び点滴静脈内投与時における1日あたりの部分発作回数の中央値（第1四分位点－第3四分位点）は、0.59（0.04-1.12）回及び0.38（0.00-1.00）回であった¹⁹⁾。
     副作用発現頻度は18.8%（3/16例）であった。副作用は、注射部位炎症6.3%（1/16例）、注射部位疼痛6.3%（1/16例）、注射部位腫脹6.3%（1/16例）であった。

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（成人、単剤療法）

     最近てんかんと診断された部分発作を有する16歳以上の患者を対象として、レベチラセタム1000～2000mg/日（1000mg/日を投与中に発作がみられた場合は2000mg/日に増量）又は3000mg/日（発作の有無にかかわらず、3000mg/日に強制漸増）を単剤にて経口投与したとき、主要評価項目である1000～2000mg/日群の最終評価用量における6ヵ月間発作消失患者の割合は、73.8%（45/61例）であった。1000～2000mg/日群の最終評価用量での1年間発作消失患者の割合は59.0%（36/61例）であった。また、3000mg/日群における6ヵ月間発作消失患者の割合は22.2%（2/9例）、1年間発作消失患者の割合は11.1%（1/9例）であった²⁰⁾。
     副作用発現頻度は54.9%（39/71例）であった。主な副作用は傾眠32.4%（23/71例）であった。また、臨床検査値異常（副作用）は、ALT増加1.4%（1/71例）、γ-GTP増加1.4%（1/71例）、好中球数減少1.4%（1/71例）、尿中ケトン体陽性1.4%（1/71例）であった。

  3. 17.1.3 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（成人、併用療法）

     レベチラセタム1000mg/日、3000mg/日及びプラセボを12週間経口投与（既存の抗てんかん薬との併用）した場合、主要評価項目である週あたりの部分発作回数減少率は下表のとおりであり、プラセボ群とレベチラセタム群（1000及び3000mg/日）並びにレベチラセタム1000mg/日群の間で統計学的な有意差が認められた（それぞれp<0.001並びにp=0.006、投与群を因子、観察期間における対数変換した週あたりの部分発作回数を共変量とする共分散分析）。なお、各群における50%レスポンダーレート（週あたりの部分発作回数が観察期間と比べて50%以上改善した患者の割合）は、プラセボ群13.8%（9/65例）、1000mg/日群31.3%（20/64例）、3000mg/日群28.6%（18/63例）であった²¹⁾。

     	例数注6)	週あたりの部分発作回数注7)			プラセボ群に対する減少率注8),注9) ［95%信頼区間］ （p値）
     		観察期間	評価期間	減少率（%）
     プラセボ群	65	2.73	2.67	6.11
     1000mg/日群	64	3.58	2.25	19.61	20.9 ［10.2, 30.4］ （p<0.001）	18.8 ［6.0, 29.9］ （p=0.006）
     3000mg/日群	63	3.44	2.08	27.72		23.0 ［10.7, 33.6］
     注6) 観察期間及び評価期間の両データが揃っている症例数 注7) 中央値 注8) 対数化調整済平均値に基づく減少率 注9) 投与群を因子、観察期間における対数変換した週あたりの部分発作回数を共変量とする共分散分析

     増量期間及び評価期間の副作用発現頻度は1000mg/日投与群で56.9%（41/72例）、3000mg/日投与群で54.9%（39/71例）であった。主な副作用は1000mg/日投与群で、傾眠13.9%（10/72例）、鼻咽頭炎8.3%（6/72例）、浮動性めまい8.3%（6/72例）、3000mg/日投与群で傾眠9.9%（7/71例）、鼻咽頭炎8.5%（6/71例）、浮動性めまい5.6%（4/71例）であった。

  4. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験（成人、併用療法）

     レベチラセタム500mg/日、1000mg/日、2000mg/日、3000mg/日及びプラセボを12週間経口投与（既存の抗てんかん薬との併用）した場合、評価期間における観察期間からの週あたりの部分発作回数減少率（中央値）は、それぞれ12.92%、18.00%、11.11%、31.67%及び12.50%であり、主要評価項目であるレベチラセタム1000mg/日群、3000mg/日群及びプラセボ群の3群間での評価期間における観察期間からの週あたりの部分発作回数減少率に、統計学的な有意差は認められなかった（p=0.067、Kruskal-Wallis検定）。なお、各群における50%レスポンダーレートは、プラセボ群11.6%（8/69例）、500mg/日群19.1%（13/68例）、1000mg/日群17.6%（12/68例）、2000mg/日群16.2%（11/68例）、3000mg/日群33.3%（22/66例）であった²²⁾。
     増量期間及び評価期間の副作用発現頻度は、500mg/日投与群60.6%（43/71例）、1000mg/日投与群61.4%（43/70例）、2000mg/日投与群58.6%（41/70例）、3000mg/日投与群64.3%（45/70例）であった。主な副作用は500mg/日投与群で、鼻咽頭炎14.1%（10/71例）、下痢9.9%（7/71例）、浮動性めまい7.0%（5/71例）、傾眠7.0%（5/71例）、1000mg/日投与群で、鼻咽頭炎18.6%（13/70例）、傾眠10.0%（7/70例）、2000mg/日投与群で、傾眠17.1%（12/70例）、鼻咽頭炎15.7%（11/70例）、挫傷7.1%（5/70例）、3000mg/日投与群で鼻咽頭炎21.4%（15/70例）、傾眠17.1%（12/70例）、好中球数減少7.1%（4/70例）であった。

  5. 17.1.5 国内長期継続投与試験

     国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（成人、併用療法）を完了した患者151例を対象として、レベチラセタム1000～3000mg/日を1日2回に分けて経口投与したときの部分発作回数は以下のとおりであった²³⁾。
     本試験に参加した被験者のうち、76例がその後計画された継続試験に移行し本試験を終了した（33～36ヵ月で1例、36～48ヵ月で47例、48ヵ月以降で28例）。

     

     副作用発現頻度は92.1%（139/151例）であった。主な副作用は鼻咽頭炎55.6%（84/151例）、頭痛24.5%（37/151例）、傾眠22.5%（34/151例）であった。

  6. 17.1.6 国内第Ⅲ相試験（小児、4歳以上）

     既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない部分発作を有する4歳以上16歳未満の小児てんかん患者73例を対象として、レベチラセタム40又は60mg/kg/日（体重50kg以上は2000又は3000mg/日）を1日2回に分けて14週間経口投与（既存の抗てんかん薬との併用）したとき、主要評価項目である観察期間からの週あたりの部分発作回数減少率の中央値（95%信頼区間）は、43.21%（26.19%，52.14%）であり、発作頻度の減少が認められた。
     また、小児てんかん患者55例に14週以降もレベチラセタム20～60mg/kg/日（体重50kg以上は1000～3000mg/日）を1日2回に分けて継続投与したときの部分発作回数は以下のとおりであった²⁴⁾。

     

     副作用発現頻度は58.9%（43/73例）であった。主な副作用は、傾眠42.5%（31/73例）であった。また、臨床検査値異常（副作用）は、好中球数減少1.4%（1/73例）、白血球数増加1.4%（1/73例）であった。

  7. 17.1.7 *国内第Ⅲ相試験（小児、生後1ヵ月以上4歳未満）

     部分発作を有する生後1ヵ月以上4歳未満の小児てんかん患者38例を対象として、レベチラセタムを生後1ヵ月以上6ヵ月未満の患者には14～42mg/kg/日、生後6ヵ月以上4歳未満の患者には20～60mg/kg/日を1日2回に分けて経口投与（既存の抗てんかん薬との併用又は単剤）したときの有効性及び安全性を評価した。

     併用療法

     既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない部分発作を有する小児てんかん患者32例を対象として、レベチラセタムを6週間経口投与（既存の抗てんかん薬と併用）したとき、主要評価項目である週あたりの部分発作回数のベースラインからの減少率の中央値（95%信頼区間）は、24.24%（-25.48%,51.85%）であり、この95%信頼区間の下限値は事前に規定した閾値15%よりも低かった。また、投与6週目における週あたりの部分発作回数の完全消失例の割合（ベースラインから週あたりの部分発作回数が100%減少した被験者の割合）は15.6%（5/32例）であった²⁵⁾。

     副作用発現頻度は43.8%（14/32例）であり、主な副作用は傾眠21.9%（7/32例）、激越6.3%（2/32例）であった。

     単剤療法

     最近てんかんと診断された小児てんかん患者6例を対象として、レベチラセタムを6週間単剤にて経口投与したときの部分発作回数のベースラインからの減少率の中央値は、51.10%であった。また、6ヵ月間継続して発作消失となった被験者の割合は33.3%（2/6例）であった²⁵⁾。

     副作用発現頻度は16.7%（1/6例）であり、副作用は激越、頻尿であった。

  8. 17.1.8 *海外第Ⅲ相試験（小児、生後1ヵ月以上4歳未満）

     既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない部分発作を有する生後1ヵ月以上4歳未満の小児てんかん患者を対象として、レベチラセタム^注10)又はプラセボを1日2回に分けて5日間経口投与（既存の抗てんかん薬との併用）したとき、主要評価項目である50%レスポンダーレート（1日平均発作回数が観察期間と比べて50%以上減少した患者の割合）は、レベチラセタム群43.1%（25/58例）、プラセボ群で19.6%（10/51例）であり、レベチラセタム群とプラセボ群との間に統計学的有意差が認められた（p=0.013、Fisherの正確検定）²⁶⁾。
     副作用発現頻度は、レベチラセタム群で21.7%（13/60例）であった。主な副作用は傾眠8.3%（5/60例）及び易刺激性5.0%（3/60例）であった。

     注10) 本試験において、レベチラセタムは生後1ヵ月以上6ヵ月未満では20mg/kg/日から投与を開始し、投与2日目に40mg/kg/日へ増量した。生後6ヵ月以上4歳未満では25mg/kg/日から投与を開始し、投与2日目に50mg/kg/日へ増量した。当該用法及び用量は、国内で承認された用法及び用量とは異なる。

• 〈他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法〉
  1. 17.1.9 国際共同第Ⅲ相試験（成人）

     既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない強直間代発作を有する16歳以上のてんかん患者251例（日本人43例を含む）を対象として、レベチラセタム1000若しくは3000mg/日（1000mg/日から投与を開始し、投与8週までに発作がみられた場合は2週間隔で1000mg/日ずつ3000mg/日に増量）又はプラセボを28週間経口投与（既存の抗てんかん薬との併用）したとき、主要評価項目である観察期間からの週あたりの強直間代発作回数減少率は下表のとおりであり、プラセボ群とレベチラセタム群の間で統計学的な有意差が認められた（p<0.0001、投与群及び国を因子、観察期間における週あたりの強直間代発作回数を共変量とする共分散分析）²⁷⁾。

     	例数注11)	週あたりの強直間代発作回数注12)			プラセボ群との差注13) ［95%信頼区間］ （p値）
     		観察期間	治療期間	減少率（%）
     プラセボ群	109	0.83	0.65	19.64	56.13 ［44.02, 68.24］ （p<0.0001）
     レベチラセタム群	117	0.89	0.16	76.98
     注11) Full Analysis Set 注12) 中央値 注13) 投与群及び国を因子、観察期間における週あたりの強直間代発作回数を共変量とする共分散分析

     副作用発現頻度は23.8%（30/126例）であった。主な副作用は傾眠2.4%（3/126例）であった。また、主な臨床検査値異常（副作用）は、尿中蛋白陽性7.1%（9/126例）、血小板数減少4.0%（5/126例）、好中球数減少3.2%（4/126例）であった。

  2. 17.1.10 国内第Ⅲ相試験（小児）

     既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない強直間代発作を有する4歳以上16歳未満の小児てんかん患者13例を対象として、レベチラセタム40又は60mg/kg/日（体重50kg以上は2000又は3000mg/日）を24週間経口投与（既存の抗てんかん薬との併用）したとき、主要評価項目である観察期間からの週あたりの強直間代発作回数減少率の中央値（95%信頼区間）は、56.52%（－15.74%，98.18%）であった²⁸⁾。
     副作用発現頻度は38.5%（5/13例）であった。副作用は傾眠23.1%（3/13例）、運動緩慢7.7%（1/13例）、頭痛7.7%（1/13例）、下痢7.7%（1/13例）であった。また、臨床検査値異常（副作用）は、心電図QT延長7.7%（1/13例）であった。

  3. 17.1.11 長期継続投与試験（成人及び小児）

     国際共同第Ⅲ相試験若しくは小児国内第Ⅲ相試験を完了、又は国際共同第Ⅲ相試験を効果不十分のため投与20週以降に中止した日本人患者44例を対象として、成人（16歳以上）ではレベチラセタム1000～3000mg/日、小児ではレベチラセタム20～60mg/kg/日（体重50kg以上は1000～3000mg/日）を経口投与したとき、強直間代発作回数は以下のとおりであった²⁹⁾。

     

     副作用発現頻度は38.6%（17/44例）であった。主な副作用は傾眠11.4%（5/44例）であった。また、臨床検査値異常（副作用）は、心電図QT延長4.5%（2/44例）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加2.3%（1/44例）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加2.3%（1/44例）、C-反応性蛋白増加2.3%（1/44例）、体重増加2.3%（1/44例）であった。

レベチラセタムは、各種受容体及び主要なイオンチャネルとは結合しないが³⁰⁾、神経終末のシナプス小胞たん白質2A（SV2A）との結合^30),31)、N型Ca²⁺チャネル阻害³²⁾、細胞内Ca²⁺の遊離抑制³³⁾、GABA及びグリシン作動性電流に対するアロステリック阻害の抑制³⁴⁾、神経細胞間の過剰な同期化の抑制³⁵⁾などが確認されている。SV2Aに対する結合親和性と各種てんかん動物モデルにおける発作抑制作用との間には相関が認められることから、レベチラセタムとSV2Aの結合が、発作抑制作用に寄与しているものと考えられる³⁶⁾。

古典的スクリーニングモデルである最大電撃けいれんモデル及び最大ペンチレンテトラゾール誘発けいれんモデルなどでは、けいれん抑制作用を示さなかった³⁷⁾が、角膜電気刺激キンドリングマウス³⁷⁾、ペンチレンテトラゾールキンドリングマウス³⁷⁾、ピロカルピン又はカイニン酸を投与のラット³⁷⁾、ストラスブール遺伝性欠神てんかんラット（GAERS）³⁸⁾、聴原性発作マウス³⁹⁾などの部分発作、全般発作を反映したてんかん動物モデルにおいて、発作抑制作用を示した。

扁桃核電気刺激キンドリングラットにおいて、キンドリング形成を抑制した⁴⁰⁾。

ラットのMorris水迷路試験において認知機能に影響を及ぼさず⁴¹⁾、ローターロッド試験では運動機能に影響を及ぼさなかった³⁷⁾。また、中大脳動脈結紮ラットにおいて神経細胞保護作用を示した⁴²⁾。