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1. 9.3.1 肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類A、B及びC）

   本剤の血中濃度が上昇することがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
ウサギを用いた胚・胎児発生毒性試験の240mg/kg（本剤の臨床最高用量200mg/日投与時の曝露量と比較して約6.7倍の曝露量）において、胚損失の増加、胎児体重の減少（対照群に対し6%）、矮小胎児の増加及び前肢あるいは後肢の骨端又は指骨の骨形成の不全又は欠損が認められた。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト乳汁中に移行するとの報告がある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 攻撃性（0.3%）

   攻撃性等の精神症状があらわれることがある。,

1. 14.1.1 希釈する場合は生理食塩液、5%ブドウ糖注射液又は乳酸リンゲル液で希釈すること。
2. 14.1.2 希釈後は、速やかに使用すること。
3. 14.1.3 希釈後、変色又は溶液中に異物を認める場合は使用しないこと。

海外で実施された本剤を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く（抗てんかん薬服用群：0.43%、プラセボ群：0.24%）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1000人あたり1.9人多いと計算された（95%信頼区間：0.6-3.9）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1000人あたり2.4人多いと計算されている。,

1. 16.1.1 単回投与（静脈内投与と経口投与の比較）

   健康成人24例にブリーバラセタム100mgを2分間急速静脈内投与、15分間点滴静脈内投与又は経口投与したとき、ブリーバラセタムの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。ブリーバラセタム経口投与時の生物学的利用率は約100%であった¹⁾ 。

   

   単回投与時の薬物動態パラメータ

   薬物動態パラメータ	2分間急速静脈内投与 （N=24）	15分間点滴静脈内投与 （N=24）	経口投与 （N=24）
   Cmax（μg/mL）	7.339［12.8］	5.982［17.3］	3.829［27.3］
   AUC0-t （μg・h/mL）	36.384［12.7］	35.447［15.2］	35.385［11.7］
   tmax（h）	0.0830 （0.0830-0.0830）	0.2500 （0.250-0.250）	0.5000 （0.250-3.00）
   t1/2（h）	8.927［10.4］	8.919［9.6］	9.044［10.6］
   CL/F（L/h）	2.718［13.3］	2.720［15.4］	2.752［12.4］
   幾何平均値［幾何CV（%）］ Cmax：最高血中濃度　AUC0-t：最終定量時点までの血中薬物濃度-時間曲線下面積　tmax：最高血中濃度到達時間、中央値（最小値-最大値）　t1/2：消失半減期　CL/F：見かけの全身クリアランス

   薬物動態パラメータ比

   薬物動態パラメータ	2分間急速静脈内投与/ 経口投与	15分間点滴静脈内投与/ 経口投与
   Cmax（μg/mL）	1.92 （1.77-2.08）	1.56 （1.44-1.70）
   AUC0-t（μg・h/mL）	1.03 （1.01-1.05）	1.00 （0.98-1.02）
   幾何平均比（90%信頼区間） Cmax：最高血中濃度　AUC0-t：最終定量時点までの血中薬物濃度-時間曲線下面積

2. 16.1.2 CYP2C19遺伝子型別の薬物動態パラメータ（経口剤における試験成績）

   健康成人にブリーバラセタム2.5^注2) 、10^注2) 、25、50又は100mgを単回経口投与及び2.5、10又は50mg/回を1日2回反復経口投与したときのCYP2C19遺伝子型（ホモ接合EM、ヘテロ接合EM及びPM）別の薬物動態パラメータは以下のとおりであった^2),3) 。

   単回投与時の薬物動態パラメータ

   薬物動態パラメータ	ホモ接合EM （N=10）	ヘテロ接合EM （N=17）	PM （N=9）
   Cmax［μg/mL/（mg/kg）］	2.17［23.3］	2.08［21.2］	2.31［20.9］
   AUC［μg・h/mL/（mg/kg）］	16.9［13.1］	20.6［8.61］	24.0［9.52］
   t1/2（h）	7.42［14.7］	9.24［6.79］	10.8［6.18］
   CL/F（L/h）	3.50［16.2］	2.96［11.1］	2.51［9.93］
   幾何平均値［幾何CV（%）］、Cmax及びAUCは投与量及び体重により標準化した値 Cmax：最高血中濃度　AUC：血中薬物濃度-時間曲線下面積　t1/2：消失半減期　CL/F：見かけの全身クリアランス

   反復投与時の薬物動態パラメータ

   薬物動態パラメータ	ホモ接合EM （N=8）	ヘテロ接合EM （N=10）	PM ［N=3（Day1） N=2（Day12）］
   Day 1
   Cmax［μg/mL/（mg/kg）］	1.747［18.9］	2.17［30.9］	1.69-2.23
   AUCinf［μg・h/mL/（mg/kg）］	14.4［12.1］	18.2［10.2］	19.2-24.7
   t1/2（h）	7.93［15.9］	9.00［12.3］	10.5-12.3
   CL/F（L/h）	4.26［5.95］	3.28［16.2］	2.39-3.31
   Day 12
   Cmax［μg/mL/（mg/kg）］	2.56［16.3］	3.05［16.3］	3.98-5.58
   AUCτ［μg・h/mL/（mg/kg）］	14.7［13.7］	18.6［9.06］	19.5-21.4
   t1/2（h）	7.90［13.1］	9.16［8.95］	10.9-11.0
   CLss/F（L/h）	4.18［7.25］	3.20［16.3］	2.76-3.25
   幾何平均値［幾何CV（%）］、Cmax及びAUCは投与量及び体重により標準化した値、反復投与時のPMは少例数のため最小値及び最大値 Cmax：最高血中濃度　AUC：血中薬物濃度-時間曲線下面積、AUCinf（Day 1）、AUCτ（Day 12） t1/2：消失半減期　CL/F：見かけの全身クリアランス　CLss/F：定常状態における見かけの全身クリアランス

てんかん患者の見かけの分布容積は、母集団薬物動態解析の結果、47.4L/70kgと推定された⁴⁾ 。
健康成人24例にブリーバラセタム100mgを単回急速及び持続静脈内投与したとき、分布容積の平均値は35L（0.56L/kg）であった^1),5) 。
in vitro及びex vivo試験の結果、ブリーバラセタムの血漿蛋白結合率は、20.7%及び17.5%であった^6),7) （外国人データ）。

ブリーバラセタムは主にアミダーゼにより加水分解されカルボン酸代謝物が生成し、副次的にCYP2C19により水酸化代謝物が生成する。また、カルボン酸代謝物の代謝にはCYP2C9が関与する。

ブリーバラセタムは主に代謝により消失する。健康成人を対象にブリーバラセタム¹⁴C標識体150mgを単回経口投与したとき、投与48時間後までに投与放射能の92.2%が尿中に排泄され、投与放射能の8.7%が未変化体として尿中に排泄された。また、投与72時間後までに投与放射能の1%未満が糞中に排泄された（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者（経口剤における試験成績）

   重度の腎機能障害を有する成人被験者に、ブリーバラセタム200mg（各群9例）を単回経口投与したとき、ブリーバラセタムのAUCは腎機能正常者と比較して21%上昇し、カルボン酸、ヒドロキシ及びヒドロキシ酸代謝物のAUCはそれぞれ3倍、4倍及び21倍に上昇した。これらの非活性代謝物の腎クリアランスは約1/10に低下した⁸⁾ （外国人データ）。

   薬物動態パラメータ	腎機能の程度
   	正常 （N=9）	重度 （N=9）
   CLCR（mL/min/1.73m2）	>80	<30
   投与量	200mg	200mg
   ブリーバラセタム
   Cmax（μg/mL）	6.42（5.21-7.90）	6.40（5.31-7.71）
   tmax（h）	0.50（0.5-1.5）	1.50（0.5-4.0）
   AUC0-t（μg・h/mL）	61.8（52.7-72.5）	75.2（57.5-98.3）
   t1/2（h）	8.35（6.86-10.17）	9.78（7.94-12.03）
   CL/F（mL/min/1.73m2）	51.8（43.7-61.3）	42.3（34.4-51.9）
   CLR（mL/min/1.73m2）	4.48（3.32-6.06）	1.66（1.21-2.27）
   幾何平均値［Exp（Mean±SD）］ CLCR：クレアチニンクリアランス　Cmax：最高血中濃度　tmax：最高血中濃度到達時間、中央値（最小値-最大値）　AUC0-t：最終定量時点までの血中薬物濃度-時間曲線下面積　t1/2：消失半減期　CL/F：見かけの全身クリアランス　CLR：腎クリアランス

2. 16.6.2 肝機能障害患者（経口剤における試験成績）

   肝機能障害（Child-Pugh分類A、B及びC）を有する患者を対象にブリーバラセタム100mg（各群6～7例）を単回経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであり、ブリーバラセタムのAUCは肝機能障害のない被験者と比較して、それぞれ50、57及び59%増加した⁹⁾ （外国人データ）。

   薬物動態パラメータ	健康成人 （N=6）	肝機能低下者
   		Child-Pugh 分類A （N=6）	Child-Pugh 分類B （N=7）	Child-Pugh 分類C （N=7）
   Cmax（μg/mL）	2.86 ［39.3］	3.21 ［17.4］	2.86 ［14.3］	2.62 ［26.6］
   tmax（h）	1.00 （0.47-1.5）	0.50 （0.50-2.00）	0.50 （0.50-1.00）	0.53 （0.50-1.50）
   AUC（μg・h/mL）	29.7 ［25.2］	44.6 ［41.1］	46.7 ［17.4］	47.1 ［16.2］
   t1/2（h）	9.79 ［30.0］	14.2 ［24.5］	16.4 ［10.4］	17.4 ［10.8］
   CL/F（mL/min/kg）	0.711 ［26.4］	0.537 ［26.2］	0.481 ［14.5］	0.464 ［13.7］
   幾何平均値［幾何CV（%）］ Cmax：最高血中濃度　tmax：最高血中濃度到達時間、中央値（最小値-最大値）　AUC：血中薬物濃度-時間曲線下面積　t1/2：消失半減期　CL/F：見かけの全身クリアランス

3. 16.6.3 高齢者（経口剤における試験成績）

   高齢者（65～79歳；クレアチニンクリアランス53～98mL/min/1.73m²）にブリーバラセタム400mg/日^注2) を1日2回10日間反復投与したときでは、65～75歳（10例）及び75歳超（5例）のt_1/2はそれぞれ7.9時間及び9.3時間であった。ブリーバラセタムの定常状態の見かけの全身クリアランス（CL/F）は若年健康成人男性（0.83mL/min/kg）よりわずかに低かった（0.76mL/min/kg）¹⁰⁾ （外国人データ）。

1. 16.7.1 抗てんかん薬（経口剤における試験成績）
   1. (1) カルバマゼピン

      健康成人14例にブリーバラセタム（200mg/回、1日2回）を単回又は反復経口投与、カルバマゼピン（100～300mg/回、1日2回）を反復経口投与したとき、併用したカルバマゼピンの曝露量に変化は認められなかったが、カルバマゼピン-10,11-エポキシドの曝露量は2.6倍に増加した。カルバマゼピン300mgを投与したとき、併用したブリーバラセタムの代謝クリアランスが増加し、ブリーバラセタムの曝露量が29%減少してヒドロキシ代謝物の生成が17%増加した¹¹⁾ （外国人データ）。,

   2. (2) フェニトイン

      安定した用量でフェニトイン単剤療法（200～700mg/回、1日1回又は1日2回）を受けている成人てんかん患者19例にブリーバラセタム（50～200mg/回、1日2回）を反復経口投与したとき、血漿中フェニトイン濃度が約20%と有意に上昇することが示された¹²⁾ （外国人データ）。

   3. (3) ラモトリギン

      健康成人男性14例にブリーバラセタム（200mg/回、1日2回）を反復経口投与、ラモトリギン25mgを単回経口投与したとき、臨床的に重要な相互作用の可能性は認められなかった¹³⁾ （外国人データ）。

   4. (4) 母集団薬物動態解析

      外国人及び日本人のてんかん患者から得られた血漿中ブリーバラセタム濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を行った。その結果、見かけの全身クリアランスに対して、体重及び併用抗てんかん薬が統計学的に有意な因子として推定された。CYP誘導作用を有する抗てんかん薬であるカルバマゼピン、フェニトイン及びフェノバルビタール又はプリミドンの併用により、ブリーバラセタムの見かけの全身クリアランスは、それぞれ40.3、35.0及び23.6%増加した⁴⁾ 。
      ブリーバラセタム（50～200mg/日）と他の抗てんかん薬との相互作用の可能性については、第II及びIII相試験から得られた血漿中薬物濃度の併合解析と、部分発作の治療におけるadd-on投与を対象としたプラセボ対照第III相試験の母集団曝露反応解析において検討した^14),15) （外国人データ）。
      以下に相互作用が血漿中濃度に及ぼす影響を要約した^{11),12),13),14),15)} 。

      抗てんかん薬	ブリーバラセタムの血漿中濃度に対する抗てんかん薬の影響	抗てんかん薬の血漿中濃度に対するブリーバラセタムの影響
      カルバマゼピン	29%減少a）	なしa） カルバマゼピン-エポキシドの増加（2.6倍）あり
      クロバザム	−	なしc）
      クロナゼパム	−	なしc）
      ラコサミド	−	なしc）
      ラモトリギン	なしa）	なしa）
      レベチラセタム	なしb）	なしc）
      オクスカルバゼピン	なしb）	なし（モノハイドロキシ誘導体、MHD）c）
      フェノバルビタール	19%減少b）	なしc）
      フェニトイン	21%減少b）	約20%増加a）
      プレガバリン	−	なしc）
      トピラマート	なしb）	なしc）
      バルプロ酸	なしb）	なしc）
      ゾニサミド	−	なしc）
      a）臨床薬物相互作用試験による結果 b）母集団薬物動態解析による結果 c）併合解析による結果 −：データなし

2. 16.7.2 リファンピシン（経口剤における試験成績）

   健康成人26例にリファンピシン（600mg/回、1日1回）の定常状態下においてブリーバラセタムを150mg単回経口投与したとき、ブリーバラセタムのAUCは45%低下した¹⁶⁾ （外国人データ）。

3. 16.7.3 アルコール（経口剤における試験成績）

   健康成人男性18例にブリーバラセタムを200mg単回経口及びエタノール定速静注（呼気中エタノール濃度が0.6g/Lの定常レベルで5時間投与）したとき、ブリーバラセタムは、アルコールの精神運動機能、注意力及び記憶力に対する影響を増加した¹⁷⁾ （外国人データ）。

4. 16.7.4 経口避妊薬（経口剤における試験成績）

   健康成人女性24例にブリーバラセタム（100mg/日）及びエチニルエストラジオール（0.03mg）とレボノルゲストレル（0.15mg）を含む経口避妊薬を反復経口投与したとき、ブリーバラセタム及び経口避妊薬の薬物動態への影響はなかった¹⁸⁾ （外国人データ）。
   健康成人女性23例にブリーバラセタム400mg/日^注2) （1日推奨最大用量の2倍量）とエチニルエストラジオール（0.03mg）及びレボノルゲストレル（0.15mg）を含む経口避妊薬を反復経口投与したとき、排卵抑制への影響はなかったがエストロゲン及びプロゲスチンのAUCがそれぞれ27%及び23%減少した（内因性マーカーであるエストラジオール、プロゲステロン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン及び性ホルモン結合グロブリンに変化は認められなかった）¹⁹⁾ （外国人データ）。
   低用量の経口避妊薬を用いた試験は実施していない。

5. 16.7.5 ミダゾラム（経口剤における試験成績）

   健康成人42例にブリーバラセタム（5mg/日^注2) 、50mg/日又は150mg/日、1日2回）の定常状態下においてミダゾラムを7.5mg単回経口投与したとき、ブリーバラセタムはCYP3A4活性に対し有意な誘導及び阻害効果を示さなかった²⁰⁾ （外国人データ）。

6. 16.7.6 ゲムフィブロジル（経口剤における試験成績）

   健康成人男性26例にブリーバラセタム150mgを単回経口投与、ゲムフィブロジル（600mg/回、1日2回）を反復経口投与したとき、ブリーバラセタム、ヒドロキシ代謝物及びカルボン酸代謝物の血漿中濃度及び尿中排泄に明らかな影響を及ぼさなかった。ヒドロキシ酸代謝物の血漿中濃度及び尿中排泄に約40%の低下及び減少が認められた¹⁶⁾ （外国人データ）。

7. 16.7.7 オメプラゾール

   生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーションにおいて、オメプラゾール（CYP2C19の基質）単独投与時と比較して、ブリーバラセタム併用投与時にオメプラゾールの曝露量が上昇する可能性が示された²¹⁾ 。

1. 17.1.1 国内第III相試験（経口剤から注射剤への切り替え試験）

   部分発作（二次性全般化発作を含む）を有する日本人の成人てんかん患者10例を対象として、ブリーバラセタム50～200mg/日の経口投与の代替療法として5日間の静脈内投与に切り替えたとき、登録前の8週間（先行試験の経口投与時）と比べて、1日あたりの部分発作回数に違いはなかった²²⁾ 。
   副作用発現頻度は60.0%（6/10例）であった。主な副作用は頭痛、傾眠が各20.0%（2/10例）であり、投与部位の副作用は血管穿刺部位紅斑10.0%（1/10例）であった。

ブリーバラセタムは、脳内のシナプス小胞蛋白質2A（SV2A）に高い親和性を示し、選択的に結合する。ブリーバラセタムとSV2Aの結合が発作抑制作用に寄与しているものと考えられている²³⁾ 。

ブリーバラセタムは、部分発作及び全般発作を含む様々なてんかん動物モデル（マウスの最大電撃けいれん発作、マウスのペンチレンテトラゾール誘発けいれん発作、マウスの化学物質誘発けいれん発作、マウスの完成6Hzキンドリング発作、マウスの完成角膜キンドリング発作、ラットの完成扁桃核キンドリング発作、ストラスブール遺伝性欠神てんかんラット、マウスの聴原性発作等）において、発作抑制作用を示した²⁴⁾ 。