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1. 9.1.1 髄膜炎菌感染症の既往のある患者

   本剤により髄膜炎菌感染症を発症しやすくなる可能性がある。,,,

2. 9.1.2 感染症の患者又は感染症が疑われる患者（髄膜炎菌感染症の患者を除く）

   特に莢膜形成細菌（髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌等）による感染症に罹患しやすくなる可能性がある。,

3. 9.1.3 膵炎の既往のある患者

   ,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 髄膜炎菌感染症（頻度不明）

   髄膜炎又は敗血症を発症し、急激に重症化するおそれがあるので、本剤の投与に際しては、当該感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直、羞明、精神状態の変化、痙攣、悪心・嘔吐、紫斑、点状出血等）等の観察を十分に行うこと。髄膜炎菌感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。類薬において、髄膜炎菌に対するワクチンを接種しても発症した例が認められており、死亡に至るおそれもある。,,,,

2. 11.1.2 重篤な感染症（1.4%）

   肺炎、敗血症等の重篤な感染症があらわれることがある。また、肺炎球菌、インフルエンザ菌、淋菌等の莢膜形成細菌による重篤な感染症があらわれることがある。,

3. 11.1.3 膵炎（0.5%）

   膵炎（0.5%）、血清アミラーゼの上昇（1.9%）、血清リパーゼの上昇（4.2%）等があらわれることがある。,

4. 11.1.4 重篤な過敏症（0.5%）

   アナフィラキシー（血管性浮腫、蕁麻疹等）等の重篤な過敏症があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤投与前に冷蔵庫から取り出し、30分以上平らな場所に置き、室温に戻してから投与すること。その他の方法（電子レンジ、温水、直射日光等）で本剤を温めないこと。
2. 14.1.2 本剤を投与する準備ができるまでキャップをはずさないこと。

1. 14.2.1 投与部位は大腿部、腹部又は上腕部とし、投与毎に投与部位を変えること。同じ投与部位に注射する場合、新たな注射箇所は、前回の注射箇所から少なくとも2.5cm離すこと。
2. 14.2.2 皮膚に異常のある部位（圧痛、発赤、あざ、硬結、瘢痕等の部位）には注射しないこと。
3. 14.2.3 臍部から5cm以内に本剤を投与しないこと。

国際共同第III相二重盲検試験（MG0010）において、本剤が投与された86例のうち、本剤に対する抗体が2例（2.3%）、PEGに対する抗体が8例（9.3%）に認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人に本剤0.1及び0.3mg/kg（各群4例）を単回皮下投与したときの血漿中ジルコプラン濃度時間推移及び薬物動態パラメータを図1及び表1に示す¹⁾ 。

   

   表1　日本人健康成人に単回皮下投与時の血漿中ジルコプランの薬物動態パラメータ

   投与量 （mg/kg）	Cmax （ng/mL）	tmax （h）	AUC0-last （ng・h/mL）	AUC0-inf （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   0.1	1580 （14.0）	3.02 （3.00-6.02）	428000 （12.5）	480000 （12.9）	201 （2.2）
   0.3	3770 （5.1）	3.03 （3.00-3.05）	737000 （8.6）	808000 （9.1）	183 （8.4）
   各群4例、Cmax、AUC0-last、AUC0-inf及びt1/2：幾何平均値（変動係数［%］）、tmax：中央値（最小値-最大値）

2. 16.1.2 反復投与
   1. (1) 日本人健康成人6例に本剤0.3mg/kgを1日1回14日間反復投与したとき、投与1日目（初回投与時）と14日目（最終回投与時）の血漿中ジルコプラン濃度を表2に示す¹⁾ 。

      表2　日本人健康成人に反復皮下投与時の血漿中ジルコプランの薬物動態パラメータ

      投与量 （mg/kg）	Cmax （ng/mL）	tmax （h）	AUCτ （ng・h/mL）	t1/2 （h）
      0.3
      初回投与時	3890 （17.3）	3.04 （1.00-6.00）	76600 （13.0）	−
      最終回投与時	13300 （14.4）	3.00 （1.00-3.08）	272000 （14.6）	174 （3.9）
      各群6例、Cmax、AUCτ及びt1/2：幾何平均値（変動係数［%］）、tmax：中央値（最小値-最大値）

   2. (2) 国際共同第III相二重盲検試験（MG0010）において全身型重症筋無力症患者を対象に本剤0.3mg/kg（体重区分ごとの投与量^注1) ）を1日1回反復皮下投与したときの血漿中ジルコプラン濃度のトラフ値を表3に示す。血漿中ジルコプラン濃度は4週までに定常状態に達し、12週間を通して維持された²⁾ 。

      表3　各測定時点における血漿中ジルコプランのトラフ濃度

      測定時点	評価例数	ジルコプラン トラフ濃度（ng/mL）
      1週目	81	11430.7（21.3）
      2週目	82	12460.3（22.0）
      4週目	79	12981.7（25.6）
      8週目	77	12433.2（24.6）
      12週目	75	12544.6（22.4）
      幾何平均値（変動係数%） 注1) 体重43kg以上56kg未満：16.6mg、56kg以上77kg未満：23.0mg、77kg以上150kg以下：32.4mg

健康成人に本剤0.3mg/kgを異なる投与部位（腹部及び大腿部：8例、腹部及び上腕部：7例）に単回皮下投与したとき、腹部への投与に対する大腿部及び上腕部のAUC_0-last及びC_max比の推定値及び90%信頼区間は、0.9700［0.9347；1.007］及び0.9776［0.9260；1.032］並びに0.8642［0.8017；0.9316］及び0.9579［0.8803；1.042］であった³⁾ （外国人データ）。

In vitro試験の結果、ジルコプラン及び主要代謝物（RA103488及びRA102758）の血漿蛋白結合率は99%超であった⁴⁾ 。

In vitro及びin vivo試験の結果、2つの主要な代謝物として、加水分解によるRA102758の生成及びパルミトイル末端のω-水酸化によるRA103488が認められた。ジルコプランはペプチドとして異化経路を介して低分子ペプチドやアミノ酸に分解されると考えられる。RA103488の生成にはCYP4F2が主に寄与した。RA102758は薬理学的に不活性であり、RA103488はジルコプランと同程度の薬理活性を有するが、日本人健康成人に本剤0.3mg/kgを投与したときの定常状態におけるジルコプランに対する血漿中濃度の割合は約7%であった^1),5) 。

ジルコプラン及び主要代謝物（RA103488及びRA102758）の尿中及び糞中排泄率は1%未満と推定された^6),7) （外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   重度の腎機能障害を有する成人被験者に、本剤0.3mg/kg（各群8例）を単回皮下投与したとき、ジルコプラン及びRA102758のAUC_0-last、AUC_0-inf及びC_maxは腎機能正常者と比較して同程度であった。RA103488のAUC_0-last、AUC_0-inf及びC_maxは腎機能正常者と比較し、約1.4～1.5倍高かった⁶⁾ （外国人データ）。

   表4　腎機能正常者及び腎機能障害患者の血漿中ジルコプラン濃度の薬物動態パラメータ

   薬物動態パラメータ	腎機能の程度
   	正常	重度
   CLcr（mL/min）	≥90	<30
   Cmax（ng/mL）	4830.33（18）	4468.65（8）
   tmax（h）	4.0（2.0-12.1）	6.0（2.0-12.0）
   AUC0-last（ng・h/mL）	789542.7（18）	695854.5（17）
   AUC0-inf（ng・h/mL）	821508.2（20）	717144.3（17）
   t1/2（h）	175.87（18）	165.69（21）
   各群8例、Cmax、AUC0-last、AUC0-inf及びt1/2：幾何平均値（変動係数［%］）、tmax：中央値（最小値-最大値）

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類B）を有する成人被験者に、本剤0.3mg/kg（各群8例）を単回皮下投与したとき、肝機能正常者と比較して、ジルコプランのAUC_0-last及びAUC_0-infは0.76倍低く、RA102758及びRA103488のAUC_0-last及びC_maxは1.09～1.22倍高かった。ジルコプランのC_max及び半減期は両群で同程度であった⁷⁾ （外国人データ）。

   表5　肝機能正常者及び肝機能障害患者の血漿中ジルコプラン濃度の薬物動態パラメータ

   薬物動態パラメータ	肝機能の程度
   	正常	中等度
   Cmax（ng/mL）	5128（19.3）	4867（14.4）
   tmax（h）	8.0（2.0-12）	4.0（3.8-23）
   AUC0-last（ng・h/mL）	769900（12.8）	581400（21.3）
   AUC0-inf（ng・h/mL）	787000（13.3）	594500（21.6）
   t1/2（h）	148.3（17.5）	152.2（10.7）
   各群8例、Cmax、AUC0-last、AUC0-inf及びt1/2：幾何平均値（変動係数［%］）、tmax：中央値（最小値-最大値）

全身型重症筋無力症患者を対象とした臨床試験は、全被験者が本剤投与前に髄膜炎菌に対するワクチンを接種することとされた。

1. 17.1.1 国際共同第III相二重盲検試験（MG0010）

   抗アセチルコリン受容体抗体陽性の18歳以上の全身型重症筋無力症患者（MG-ADL総スコアが6以上、かつQMG総スコアが12以上）174例（日本人患者16例を含む）を対象に、多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施した。12週間の投与期間を通じて用量を一定とする標準治療（ステロイド、免疫抑制剤）が併用可能とされた。本剤又はプラセボを1日1回皮下投与したとき、主要評価項目である投与12週時のMG-ADL総スコアのベースラインからの変化量は表のとおりであり、プラセボ群に対して統計学的に有意な改善が認められた。また、副次評価項目である投与12週時のQMG総スコアのベースラインからの変化量は表のとおりであった。

   表　12週時におけるMG-ADL及びQMG総スコアのベースラインからの変化量^注2) （MG0010）

   	プラセボ群a） （88例）	本剤群a） （86例）	群間差b）	p値c）
   MG-ADL	-2.30 ［-3.17, -1.43］	-4.39 ［-5.28, -3.50］	-2.09 ［-3.24, -0.95］	<0.001
   QMG	-3.25 ［-4.32, -2.17］	-6.19 ［-7.29, -5.08］	-2.94 ［-4.39, -1.49］	−
   a）12週時における総スコアのベースラインからの変化量の最小二乗平均値［95%信頼区間］ b）プラセボに対する最小二乗平均値の群間差［95%信頼区間］ c）MMRM ANCOVAモデル解析に基づくp値 注2) 治療群、ベースライン時のMG-ADL総スコア及びQMG総スコア、地域、治療群と来院の交互作用、ベースライン時の各評価項目と来院の交互作用を固定効果、被験者を変量効果としたMMRM ANCOVAモデル解析に基づく最小二乗平均値

   副作用発現頻度は、本剤群で32.6%（28/86例）であった。
   主な副作用は、注射部位内出血11.6%（10/86例）、注射部位疼痛9.3%（8/86例）、注射部位反応、挫傷、リパーゼ増加及び頭痛各3.5%（3/86例）であった²⁾ 。

ジルコプランは、補体C5に結合しC5a及びC5bへの開裂並びにC5b及びC6の結合を阻害することにより、膜侵襲複合体の形成及び細胞溶解活性を抑制する⁸⁾ 。

1. 18.2.1 In vitro試験

   ジルコプランは、補体古典経路及び第2経路によるヒツジ赤血球の溶血を阻害した⁹⁾ 。また、野生型ヒトC5及び変異型ヒトC5（R885C及びR885H）を介した補体古典経路によるヒツジ赤血球の溶血を阻害した¹⁰⁾ 。

2. 18.2.2 Ex vivo試験

   ジルコプランを皮下投与したカニクイザルの血漿試料を用いたヒツジ赤血球溶血アッセイにおいて溶血阻害作用が認められた^11),12) 。
   ジルコプラン0.3mg/kgを皮下投与した全身型重症筋無力症患者の血漿試料を用いたヒツジ赤血球溶血アッセイにおいて溶血阻害作用が認められた^2),13) 。