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1. 9.1.1 感染症を合併している患者

   感染症を合併している場合は、感染症の治療を優先すること。感染症が増悪するおそれがある。,

2. 9.1.2 肝炎ウイルスキャリアの患者

   肝炎ウイルスキャリアの患者に本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化やC型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。IgG抗体は胎盤通過性があることが知られており、本剤は妊娠カニクイザルにおいて、胎児に移行することが確認されたが、新生児に有害な影響は認められなかった。また、本剤の投与を受けた患者からの出生児においては、母体から移行するIgGが低下し、感染のリスクが高まる可能性がある¹⁾ 。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒト免疫グロブリンは乳汁中に移行することが知られている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 重篤な感染症（0.5%）

   肺炎等の重篤な感染症があらわれることがある。,

2. 11.1.2 無菌性髄膜炎（0.5%）

   頭痛、発熱、頚部硬直、吐き気、嘔吐などの症状を伴う薬剤性無菌性髄膜炎があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤投与前に冷蔵庫から取り出し、30分以上置き、室温に戻してから調製すること。本剤を温めないこと。
2. 14.1.2 調製前に内容物を目視により確認すること。内容物中に明らかな粒子、混濁又は変色が認められる場合には使用しないこと。保護キャップがない場合、又は保護キャップに不具合がある場合も使用しないこと。
3. 14.1.3 調製方法
   1. (1) バイアルの保護キャップを外し、アルコール綿でバイアルの栓を消毒し、乾燥させる。
   2. (2) バイアルの内容物をすべてシリンジに抜き取る。バイアルに残った残液は、廃棄すること。また、2本目のバイアルを使用した際は新しい注射針を使用すること。
   3. (3) シリンジから針を外し、薬液の入ったシリンジを輸液セット又は注射針に取り付ける。

1. 14.2.1 手動投与時の注意

   投与に必要な液量をシリンジに充てんし、全量を緩徐に投与すること。患者の状態を観察しながら注入速度を調整すること。

2. 14.2.2 シリンジポンプによる投与時の注意
   1. (1) 投与量をあらかじめ設定できるポンプを使用することが推奨される。
   2. (2) 薬物注入の中断を避けるために、以下の基準を考慮すること。
      • シリンジポンプの閉塞アラームは最大に設定する。
      • 投与チューブの長さは61cm以下が望ましい。
      • 26G以上の針が付いた輸液セットを使用すること。
   3. (3) 20mL/hr以下の一定の速度で投与すること。
3. 14.2.3 独立したラインにより投与するものとし、他の注射剤・輸液等と混合しないこと。
4. 14.2.4 注射部位は右又は左の下腹部とする。皮膚に圧痛、打撲、発赤、硬結、瘢痕、皮膚線条がある部位には投与しないこと。

国際共同第III相試験（MG0003試験）において本剤皮下投与後に本剤に対する抗体が認められた被験者は7mg/kg相当群で26例（42.6%）、10mg/kg相当^注1) 群で22例（32.4%）であり、このうち中和抗体は7mg/kg相当群で18例、10mg/kg相当群で8例に認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人に、本剤7mg/kg及び10mg/kg^注2) を単回皮下投与した時の血漿中ロザノリキシズマブ濃度推移及び薬物動態パラメータを図1及び表1に示す²⁾ 。

   

   表1　日本人健康成人に単回皮下投与時の血漿中ロザノリキシズマブの薬物動態パラメータ（PK-PPS）

   投与量	Cmax （μg/mL）	tmax （day）	AUC0-t （μg・day/mL）
   7mg/kg	7.077 （80.7%）	1.5 （1.5, 3.0）	16.79 （60.6%）
   10mg/kg	13.88 （145.6%）	3.0 （1.5, 4.0）	44.78 （154.4%）
   Cmax、AUC0-t：幾何平均値（変動係数）、tmax：中央値（最小値, 最大値）

2. 16.1.2 反復投与

   全身型重症筋無力症患者に本剤7mg/kg相当又は10mg/kg相当^注2) （表2）を1週間隔で6回皮下投与した時（MG0003試験）の血漿中ロザノリキシズマブ濃度は表3のとおりであった³⁾ 。

   表2　MG0003試験での体重層別投与量

   体重	体重層別投与量
   	7mg/kg相当	10mg/kg相当
   35kg以上50kg未満	280mg	420mg
   50kg以上70kg未満	420mg	560mg
   70kg以上100kg未満	560mg	840mg
   100kg以上	840mg	1120mg

   表3　全身型重症筋無力症患者に反復皮下投与した時の血漿中ロザノリキシズマブ濃度（μg/mL）（MG0003試験；PK-PPS）

   投与量	統計量	第3日	第24日
   7mg/kg相当	例数 中央値 （最小値, 最大値）	58 8.185 （定量下限未満, 50.9）	52 11.30 （定量下限未満, 62.1）
   10mg/kg相当	例数 中央値 （最小値, 最大値）	62 18.20 （定量下限未満, 114）	62 28.15 （定量下限未満, 113）

ロザノリキシズマブ皮下投与の絶対的バイオアベイラビリティは、母集団薬物動態解析から約70%と推定された⁴⁾ 。

ロザノリキシズマブの見かけの分布容積は、母集団薬物動態解析から約7Lと推定された⁵⁾ 。

ロザノリキシズマブは、内因性IgGと同様の異化経路によりペプチド及びアミノ酸に代謝されると予想される。

遊離型ロザノリキシズマブの見かけのクリアランスは、母集団薬物動態解析から約0.9L/日と推定された⁵⁾ 。

1. 16.8.1 薬力学

   全身型重症筋無力症患者に本剤7mg/kg相当又は10mg/kg相当^注2) を1週間隔で6回皮下投与した時の血清中総IgG濃度の推移は図2のとおりであった。総IgG濃度のベースラインからの平均最大減少率は、7mg/kg相当群で71.1%、10mg/kg相当群で77.7%であった。投与中止後、総IgG濃度は約9週間以内にベースラインレベルに回復した³⁾ 。

   

1. 17.1.1 国際共同第III相試験（MG0003試験）

   抗アセチルコリン受容体抗体（抗AChR抗体）陽性あるいは抗筋特異的受容体型チロシンキナーゼ抗体（抗MuSK抗体）陽性の18歳以上の全身型重症筋無力症患者200例（日本人患者13例を含む）を対象にプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。用法・用量は、プラセボ又は本剤（7mg/kg相当又は10mg/kg相当^注3) （表1））を1週間隔で6回皮下投与することとされた。なお、標準治療であるステロイド剤又はステロイド剤以外の免疫抑制剤は併用可とされ、種類及び用法・用量の変更は不可とされた。

   表1　MG0003試験での体重層別投与量

   体重	体重層別投与量
   	7mg/kg相当	10mg/kg相当
   35kg以上50kg未満	280mg	420mg
   50kg以上70kg未満	420mg	560mg
   70kg以上100kg未満	560mg	840mg
   100kg以上	840mg	1120mg

   主要評価項目である治療期間終了時（投与開始から43日後）のMG-ADL総スコアのベースラインからの変化量は表2のとおりであり、本剤7mg/kg相当群及び10mg/kg相当群の両群とプラセボ群との間で統計学的に有意な差が認められた。また、副次評価項目である治療期間終了時（投与開始から43日後）のQMG総スコアのベースラインからの変化量は表2のとおりであった。

   表2　治療期間終了時のMG-ADL総スコア及びQMG総スコアのベースラインからの変化量

   		プラセボ群	本剤7mg/kg相当群	本剤10mg/kg相当群
   評価例数		67	66	67
   MG-ADL総スコア	最小二乗平均値 （標準誤差）	-0.784 （0.488）	-3.370 （0.486）	-3.403 （0.494）
   	群間差 （対プラセボ群）	−	-2.586	-2.619
   	群間差の95%信頼区間	−	-4.091, -1.249	-3.994, -1.163
   	群間比較のp値	−	<0.001	<0.001
   QMG総スコア	最小二乗平均値 （標準誤差）	-1.915 （0.682）	-5.398 （0.679）	-6.672 （0.692）
   	群間差 （対プラセボ群）	−	-3.483	-4.756
   	群間差の95%信頼区間	−	-5.614, -1.584	-6.821, -2.859
   投与群、ベースラインのMG-ADL総スコア又はQMG総スコア、国・地域、層別因子（抗MuSK抗体陽性・陰性／抗AChR抗体陽性・陰性）、投与群と評価時点の交互作用を固定効果としたMMRM ANCOVAによる解析（MMRMは評価時点（Day8, 15, 22, 29, 36and43）を含み、被験者内相関として無構造を使用）、信頼区間及びp値は、ステージ毎の逆正規変換による統合法に基づき算出した プラセボとの対比較の有意水準は両側0.025、全体としての有意水準は両側0.05

   副作用発現頻度は、本剤7mg/kg相当群で50.0%（32/64例）、本剤10mg/kg相当群で56.5%（39/69例）であった。主な副作用は本剤7mg/kg相当群では頭痛32.8%（21/64例）、下痢18.8%（12/64例）、発熱7.8%（5/64例）、本剤10mg/kg相当群では頭痛31.9%（22/69例）、発熱13.0%（9/69例）、下痢、悪心が各10.1%（7/69例）であった³⁾ 。

2. 17.1.2 国際共同長期継続投与試験（MG0007試験）

   国際共同第III相試験（MG0003試験）に参加した被験者のうち、165例（日本人患者12例を含む）が登録され、本剤の反復投与の長期の安全性、忍容性及び有効性が評価された。本剤7mg/kg相当又は10mg/kg相当^注3) （表2）を1週間隔で6回皮下投与を行う治療サイクルの後、4週間毎に経過観察を行った。本剤投与終了後、臨床症状の悪化があり追加治療が必要と医師が判断し、血清総IgG濃度が2g/L以上の場合に次サイクル投与を可とした。最初の4サイクルにおける治療期間終了時（各サイクルの投与開始から43日後）のMG-ADL総スコア及びQMG総スコアのベースラインからの変化量は表3のとおりであった。最初の4サイクルまでの無治療間隔（先行治療サイクルの最終投与から次のサイクルの初回投与）の中央値は、約5～9週間であった。

   表3　各サイクルにおける治療期間終了時のMG-ADL総スコア及びQMG総スコアのベースラインからの変化量

   			サイクル 1	サイクル 2	サイクル 3	サイクル 4
   MG-ADL総スコア	7mg/kg相当群	例数	73	50	35	29
   		平均値 （標準偏差）	-3.6 （3.4）	-3.0 （3.1）	-3.4 （2.7）	-4.2 （2.9）
   		中央値 （最小値, 最大値）	-3.0 （-14, 4）	-3.0 （-12, 5）	-3.0 （-10, 1）	-3.0 （-12, 1）
   	10mg/kg相当群	例数	67	63	48	36
   		平均値 （標準偏差）	-3.2 （3.2）	-3.8 （3.9）	-3.4 （3.3）	-3.3 （3.2）
   		中央値 （最小値, 最大値）	-2.0 （-14, 2）	-3.0 （-15, 3）	-3.0 （-11, 4）	-3.0 （-12, 1）
   QMG総スコア	7mg/kg相当群	例数	72	49	35	29
   		平均値 （標準偏差）	-4.4 （4.8）	-4.1 （4.2）	-5.1 （4.7）	-5.9 （5.9）
   		中央値 （最小値, 最大値）	-3.5 （-18, 7）	-3.0 （-16, 3）	-4.0 （-19, 2）	-5.0 （-17, 4）
   	10mg/kg相当群	例数	65	62	48	36
   		平均値 （標準偏差）	-4.3 （4.5）	-4.8 （5.6）	-4.5 （4.6）	-4.3 （5.3）
   		中央値 （最小値, 最大値）	-4.0 （-17, 5）	-4.0 （-25, 6）	-4.0 （-17, 3）	-3.0 （-19, 5）

   副作用発現頻度は、本剤7mg/kg相当投与時で33.7%（33/98例）、本剤10mg/kg相当投与時で59.4%（57/96例）であった。主な副作用は本剤7mg/kg相当投与時では頭痛19.4%（19/98例）、下痢11.2%（11/98例）、悪心、血中免疫グロブリンG減少が各6.1%（6/98例）、本剤10mg/kg相当投与時では頭痛31.3%（30/96例）、下痢17.7%（17/96例）、血中免疫グロブリンG減少14.6%（14/96例）であった⁶⁾ 。

本剤は、IgGのFcRnへの結合阻害により、IgGのリサイクリング及びトランスサイトーシスを阻害し、血清総IgG濃度を低下させる⁷⁾ 。

本剤のヒトFcRnに対するK_DはpH7.4の条件下で55pmol/L、pH6.0の条件下で44pmol/Lであった⁸⁾ 。また、ヒトFcRn遺伝子導入細胞において、ヒトFcRnに対するK_D値はpH7.4及びpH6.0の条件下でいずれも約0.4nmol/Lであった⁹⁾ 。

ヒトFcRn遺伝子導入マウスにおいて、10～100mg/kgで用量依存的で有意なヒトIgGクリアランスの促進が認められた¹⁰⁾ 。