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1. 9.1.1 肺性心、肺気腫、気管支喘息及び脳血管障害の急性期等で呼吸機能が高度に低下している患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。炭酸ガスナルコーシスを起こしやすい。

2. 9.1.2 衰弱者

   薬物の作用が強くあらわれ、副作用が発現しやすい。

3. 9.1.3 心障害のある患者

   血圧低下があらわれるおそれがあり、症状の悪化につながるおそれがある。

4. 9.1.4 脳に器質的障害のある患者

   作用が強くあらわれるおそれがある。

5. 9.1.5 本剤により睡眠随伴症状（夢遊症状等）として異常行動を発現したことがある患者

   投与の中止を検討すること。重篤な自傷・他傷行為、事故等に至る睡眠随伴症状を発現するおそれがある。,

本剤のクリアランスが低下し、血中濃度が上昇するおそれがある。,

本剤のクリアランスが低下し、血中濃度が上昇するおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
妊娠後期に本剤を投与された患者より出生した児に呼吸抑制、痙攣、振戦、易刺激性、哺乳困難等の離脱症状があらわれるおそれがある。なお、これらの症状は、新生児仮死として報告される場合もある。

授乳を避けさせること。ヒト母乳中に移行し、新生児に嗜眠を起こすおそれがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1回1mgを投与することとし、増量する場合には2mgを超えないこと。高齢者での薬物動態試験で、血中濃度が高い傾向が認められており、運動失調等の副作用が起こりやすい。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   蕁麻疹、血管浮腫等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 依存性（頻度不明）

   連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意し慎重に投与すること。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、不安、異常な夢、悪心、胃不調、反跳性不眠等の離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。

3. 11.1.3 呼吸抑制（頻度不明）

   呼吸機能が高度に低下している患者に投与した場合、炭酸ガスナルコーシスを起こすおそれがあるので、このような場合には気道を確保し、換気を図るなど適切な処置を行うこと。,

4. 11.1.4 肝機能障害

   AST、ALT、Al-P、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害（1%未満）、黄疸（頻度不明）があらわれることがある。

5. 11.1.5 精神症状、意識障害

   悪夢（異常な夢）、意識レベルの低下（各0.3%）、興奮（激越）、錯乱（錯乱状態）、幻覚、攻撃性、せん妄、異常行動（いずれも頻度不明）等があらわれることがある。

6. 11.1.6 一過性前向性健忘、もうろう状態、睡眠随伴症状（夢遊症状等）（いずれも頻度不明）

   本剤を投与する場合には少量から開始するなど、慎重に投与すること。
   なお、十分に覚醒しないまま、車の運転、食事等を行い、その出来事を記憶していないとの報告がある。,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

投与した薬剤が特定されないままにフルマゼニル（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）を投与された患者で、新たに本剤を投与する場合、本剤の鎮静、抗痙攣作用が変化、遅延するおそれがある。

本剤は、ラセミ体であるゾピクロンの一方のエナンチオマー（（S）-エナンチオマー）である。ゾピクロンでは臨床用量の約800倍（100mg/kg/日）をマウス、ラットに2年間投与した試験において、マウス雄の皮下、雌の肺、ラット雄の甲状腺、雌の乳腺での腫瘍発生頻度が対照群に比べ高いとの報告がある。

1. 16.1.1 日本人健康成人を対象に、エスゾピクロン1～3mgを1日1回7日間反復経口投与したときの初回投与時及び投与後7日目の薬物動態パラメータを表に示した。エスゾピクロンのCmax及びAUC_0-lastは投与量の増加に伴い増加した¹⁾。
   
   

   反復投与時の薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	投与 時期	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUC0-last （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   1	1日目	14.52±4.46	1.3 （0.5-1.5）	79.60±36.17	-
   	7日目	14.71±3.97	1.0 （0.5-1.5）	88.71±36.33	4.83±0.89
   2	1日目	25.40±7.40	1.0 （0.5-2.0）	147.89±57.47	-
   	7日目	27.02±5.22	1.0 （0.5-2.0）	168.69±67.54	5.08±1.62
   3	1日目	37.03±5.70	1.5 （0.5-2.0）	222.25±36.95	-
   	7日目	37.59±5.54	0.8 （0.5-2.0）	252.63±59.17	5.16±0.85
   （平均値±標準偏差、ただしTmaxは中央値（最小値-最大値）、1mg及び3mg：n＝8、2mg：n＝9） AUC0-lastは投与時から定量が可能であった最終採血時間までの血漿中濃度-時間曲線下面積を示す。

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   • 〈エスゾピクロン錠3mg「YD」〉

     エスゾピクロン錠3mg「YD」とルネスタ錠3mgをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（エスゾピクロンとして3mg）、健康成人男子35名に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-24 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
     エスゾピクロン錠 3mg「YD」	213.504±45.854	35.540±10.860	1.17±1.01	5.75±0.67
     ルネスタ錠 3mg	216.565±54.811	37.066±12.205	0.84±0.51	5.82±0.75
     （平均値±標準偏差、n＝35）

     

1. 16.2.1 食事の影響

   日本人健康成人男性を対象に、エスゾピクロン3mgを単回経口投与したとき、絶食下と比較して摂食下ではエスゾピクロンのCmaxは30%低下し、AUC_0-24は変化しなかった。またTmaxの中央値は2.5時間遅延した³⁾。

エスゾピクロンは経口投与後、様々な酸化的代謝を受け、血漿中の主代謝物は（S）-ゾピクロンN-オキシド及び（S）-N-脱メチルゾピクロンである。このうち、前者は受容体に対する結合能を示さず、後者は中枢ベンゾジアゼピン受容体に結合するものの、エスゾピクロンと比較して結合性は約21倍低かった。
In vitro代謝試験により、エスゾピクロンの代謝にはCYP3A4及びCYP2E1が関与していることが示された^4),5),6)。

外国人健康成人男性に¹⁴C標識-ゾピクロン7.5mgを単回経口投与したとき、投与後120時間までに、投与した放射能の74.8%が尿中に排泄され、そのうち約85%が投与後24時間までに排泄された。糞中には、15.8%が排泄された⁷⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   軽度、中等度及び高度の腎機能障害患者におけるエスゾピクロンのCmaxは、健康成人と比べてそれぞれ22%、8%及び25%上昇し、AUC_0-infは40%、28%及び45%増加した。また、t_1/2はそれぞれ19%、24%及び33%延長した。（S）-脱メチルゾピクロンのAUC_0-infはそれぞれ40%、88%及び127%増加した⁸⁾（外国人データ）。,

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   軽度、中等度及び高度の肝機能障害患者におけるエスゾピクロンのCmaxは、健康成人と比べてそれぞれ13%、29%及び25%低下し、AUC_0-infは軽度では4%減少し、中等度及び高度では5%及び80%増加した。また、t_1/2はそれぞれ2%、66%及び130%延長した⁹⁾（外国人データ）。,

3. 16.6.3 高齢者

   日本人高齢者（平均年齢69歳）を対象に、エスゾピクロン3mg^注1)を7日間反復投与したときのCmax及びAUC_0-24は、健康成人と比べていずれも32%増加し、t_1/2は64%延長した^1),10)。

1. 16.7.1 ケトコナゾール

   健康成人にエスゾピクロン3mgとケトコナゾール400mgを1日1回5日間反復併用投与したとき、単独投与時と比較してエスゾピクロンのCmaxは43%上昇し、AUC_0-τは125%増加した。また、ケトコナゾールのCmaxは18%低下し、AUC_0-τは12%減少した¹¹⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 アルコール

   健康成人にエスゾピクロン3.5mg^注1)とアルコール0.7g/kgを単回併用投与したとき、投与後4時間までに相加的な精神運動機能の障害が認められた¹²⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 オランザピン

   健康成人にエスゾピクロン3mgとオランザピン10mgを単回併用投与したとき、単独投与時と比較してエスゾピクロンのCmaxは変化せず、AUC_0-lastは6.0%増加した。また、オランザピンのCmaxは8.4%低下し、AUC_0-lastは変化しなかった。
   一方、精神運動機能の指標となる数字符号置換検査（Digit symbol substitution test、DSST）スコアが、2剤併用時に大きく減少（精神運動機能が悪化）した¹³⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 ロラゼパム

   健康成人にエスゾピクロン3mgとロラゼパム2mgを単回併用投与したとき、単独投与時と比較してエスゾピクロンのCmaxは22.6%低下し、AUC_0-lastは7.0%減少した。また、ロラゼパムのCmaxは21.3%低下し、AUC_0-lastは9.5%減少した¹⁴⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 パロキセチン

   健康成人にエスゾピクロン3mgとパロキセチン20mgを単回併用投与したとき、単独投与時と比較してエスゾピクロンのCmaxは11.6%上昇し、AUC_0-lastは9.3%増加した。また、パロキセチンのCmaxは1.6%上昇し、AUC_0-lastは3.5%減少した¹⁵⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 ジゴキシン

   健康成人にジゴキシンを1日目に0.5mgを2回投与し、2～6日目に1日1回0.25mgを経口投与した後、7日目にエスゾピクロン3mgとジゴキシン0.25mgを併用投与したとき、ジゴキシンのCmaxは12.3%低下したが、AUC_0-τは変化しなかった¹⁶⁾（外国人データ）。

7. 16.7.7 （R,S）-ワルファリン

   健康成人にエスゾピクロン3mgを1日1回5日間反復投与し、5日目に（R,S）-ワルファリン25mgを併用投与したとき、（R）-ワルファリン及び（S）-ワルファリンのCmax及びAUC_0-lastは変化しなかった¹⁷⁾（外国人データ）。

• 〈エスゾピクロン錠1mg「YD」〉

  エスゾピクロン錠1mg「YD」は「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日　薬食審査発0229第10号）」に基づき、エスゾピクロン錠3mg「YD」を標準製剤としたとき、溶出挙動に基づき生物学的に同等とみなされた¹⁸⁾。

• 〈エスゾピクロン錠2mg「YD」〉

  エスゾピクロン錠2mg「YD」は「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日　薬食審査発0229第10号）」に基づき、エスゾピクロン錠3mg「YD」を標準製剤としたとき、溶出挙動に基づき生物学的に同等とみなされた¹⁹⁾。

  注1) 本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人にはエスゾピクロンとして1回2mgを、高齢者には1回1mgを就寝前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、成人では1回3mg、高齢者では1回2mgを超えないこととする。」である。

1. 17.1.1 原発性不眠症患者（成人）を対象とした国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

   原発性不眠症患者（成人）72例を対象とし、1日1回プラセボ、エスゾピクロン1mg、2mg、3mg、ゾルピデム製剤10mgを2日間投与したプラセボ対照無作為化二重盲検交叉比較試験の結果、主要評価項目である終夜睡眠ポリグラフ検査（PSG）による睡眠潜時及び主観的睡眠潜時は下表のとおりであり、エスゾピクロン2及び3mg投与時ではプラセボ投与時と比較して統計学的な有意差が認められた。

   	プラセボ	エスゾピクロン		ゾルピデム
   		2mg	3mg
   評価例数	71	69	68	70
   PSGによる 睡眠潜時	22.8 （0.8, 194.5）	11.3 （0.3, 132.3） p＜0.001注2)	10.4 （0.0, 59.3） p＜0.001注2)	7.0 （0.0, 146.5）
   主観的 睡眠潜時	45.0 （12.5, 210.0）	25.0 （3.0, 120.0） p＜0.001注2)	20.0 （3.0, 142.5） p＜0.001注2)	22.5 （0.0, 150.0）
   中央値（分）（最小値，最大値）

   注2) 測定値を対数変換した後の各期の平均値を応答変数、薬剤、投与順及び時期を固定効果、被験者を変量効果＜投与順にネスト＞とした混合効果モデル
   
   

   安全性解析対象症例における副作用発現状況は、エスゾピクロン1mg投与群70例中10例（14.3%）、2mg投与群69例中12例（17.4%）、3mg投与群68例中15例（22.1%）であった。主な副作用は、味覚異常、傾眠、異常感、浮動性めまいであった²⁰⁾。

2. 17.1.2 成人及び高齢の不眠症患者を対象とした国内長期投与試験

   成人及び高齢の不眠症患者325例（精神疾患（うつ病等）による不眠症を161例含む）を対象とし、エスゾピクロン（成人には2又は3mg、高齢者には1又は2mg）を24週間投与した無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果、主観的睡眠潜時の推移は下表のとおりであった。

   	成人		高齢者
   	2mg群	3mg群	1mg群	2mg群
   ベースライン	60.0 （15, 240） 84例	60.0 （20, 240） 77例	60.0 （30, 180） 80例	60.0 （15, 240） 83例
   4週	30.0 （0, 180） 81例	30.0 （2, 120） 73例	30.0 （0, 180） 75例	30.0 （2, 90） 79例
   8週	30.0 （5, 90） 79例	20.0 （3, 120） 72例	22.5 （5, 150） 72例	30.0 （3, 90） 75例
   12週	30.0 （0, 120） 75例	20.0 （5, 150） 69例	20.0 （5, 90） 70例	20.0 （5, 90） 74例
   16週	20.0 （0, 120） 72例	20.0 （5, 120） 67例	20.0 （5, 90） 67例	25.0 （5, 120） 73例
   20週	25.0 （1, 120） 70例	20.0 （0, 300） 66例	20.0 （5, 120） 69例	20.0 （5, 90） 74例
   24週	20.0 （0, 120） 70例	20.0 （5, 240） 65例	20.0 （5, 180） 68例	20.0 （5, 90） 72例
   最終評価時	27.5 （0, 240） 84例	20.0 （3, 240） 75例	20.0 （5, 180） 79例	20.0 （5, 120） 83例
   中央値（分）（最小値，最大値）

   安全性解析対象症例のうちエスゾピクロンが投与された325例中156例（48.0%）に副作用が認められた。主な副作用は、味覚異常（36.3%）、傾眠（3.7%）であった²¹⁾。

3. 17.1.3 外国第Ⅱ相試験

   原発性不眠症患者（成人）65例を対象とし、1日1回プラセボ、エスゾピクロン1mg、2mg、2.5mg、3mg、ゾルピデム製剤10mgを2日間投与したプラセボ対照無作為化二重盲検交叉比較試験の結果、主要評価項目であるPSGによる睡眠潜時は下表のとおりであり、エスゾピクロン2及び3mg投与時ではプラセボ投与時と比較して統計学的な有意差が認められた。

   	プラセボ	エスゾピクロン		ゾルピデム
   		2mg	3mg
   評価例数	63	63	64	64
   PSGによる 睡眠潜時	29.0 （1.5, 143.5）	15.5 （1.8, 99.5） P≦0.0001注3)	13.1 （0.5, 91.3） P≦0.0001注3)	13.1 （1.0, 81.0）
   中央値（分）（最小値，最大値）

   注3) 各時期で得られた2連夜の実測値の平均値を順位変換した値を応答変数、薬剤、投与順及び時期を固定効果、被験者を変量効果＜投与順にネスト＞とした混合効果モデル
   
   

   安全性解析対象症例における副作用発現状況は、エスゾピクロン1mg投与群63例中12例（19.0%）、2mg投与群63例中10例（15.9%）、2.5mg投与群65例中13例（20.0%）、3mg投与群64例中15例（23.4%）であった。主な副作用は、味覚異常（不快な味）、傾眠、頭痛であった²²⁾。

4. 17.1.4 外国第Ⅲ相試験

   原発性不眠症患者を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験における主要評価項目の結果は下表のとおりであり、いずれの試験においてもエスゾピクロンのプラセボに対する統計学的な有意差が認められた^{23),24),25),26),27),28),29),30),31)}。

   成人
   		プラセボ	2mg	3mg
   試験1 （44日間、1、15及び29日目の平均値）	評価例数	99	104	105
   	PSGによる 睡眠潜時 （分）	29.0 （1.0, 131.9）	15.0 （0.8, 164.0） p＜0.0001注4)	13.1 （0.8, 85.3） p＜0.0001注4)
   試験2 （6ヵ月間、4～6ヵ月の平均値）	評価例数	172		543
   	主観的 睡眠潜時 （分）	44.8 （4.1, 330.0）		31.7 （2.1, 565.0） p＜0.0001注4)
   試験3 （6ヵ月間、4～6ヵ月の平均値）	評価例数	226		504
   	主観的 睡眠潜時 （分）	45.0 （4.0, 315.0）		27.3 （3.4, 196.7） p＜0.0001注4)
   高齢者
   		プラセボ	1mg	2mg
   試験4 （14日間、1、2、13、14日目の平均値）	評価例数	128		136
   	PSGによる 睡眠潜時 （分）	30.4 （4.1, 173.1）		14.8 （2.0, 102.1） p＜0.0001注4)
   	睡眠効率 （%）	74.6 （24.7, 91.6）		80.4 （59.3, 92.3） p＜0.0001注4)
   試験5 （14日間の平均値）	評価例数	79	70	79
   	主観的 睡眠潜時 （分）	52.0 （4.7, 540.0）	35.9 （0.0, 348.0） p=0.0120注4)	36.2 （5.4, 410.0） p=0.0034注4)
   中央値（最小値，最大値）

   注4) 順位変換したデータに対する投与群及び施設を因子とした分散分析モデル

エスゾピクロンは、ラセミ体であるゾピクロンの一方のエナンチオマー（（S）-エナンチオマー）であり、ゾピクロンの薬理活性の大部分を有する製剤である³²⁾。
エスゾピクロンは中枢神経系のGABA_A受容体複合体のベンゾジアゼピン結合部位に結合し、GABAによる塩化物イオンの神経細胞内への流入を促進することにより、GABAの作用を増強するものと考えられる^33),34)。

エスゾピクロンは、マウス、ラット及びモルモットにおいて、ノンレム睡眠潜時を短縮させ、ノンレム睡眠時間を延長させた。レム睡眠には明確な影響はみられなかった^35),36),37)。

エスゾピクロンは、マウス、ラット及びサルにおいて、抗不安作用及び鎮静作用を示した^{38),39),40),41),42)}。