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1. 9.1.1 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 高カリウム血症の患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。高カリウム血症を増悪させるおそれがある。
   また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。

3. 9.1.3 脳血管障害のある患者

   過度の降圧が脳血流不全を惹起し、病態を悪化させることがある。

4. 9.1.4 重症の高血圧症患者

   投与は少量より開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら徐々に行うこと。初回投与後一過性の急激な血圧低下を起こす場合がある。

5. 9.1.5 厳重な減塩療法中の患者

   投与は少量より開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら徐々に行うこと。初回投与後一過性の急激な血圧低下を起こす場合がある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害患者（クレアチニンクリアランスが30mL/分以下、又は血清クレアチニンが3mg/dL以上）

   投与量を半量にするか、若しくは投与間隔をのばすなど慎重に投与すること。排泄の遅延による過度の血圧低下及び腎機能を悪化させるおそれがある。,

2. 9.2.2 血液透析中の患者

   投与は少量より開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら徐々に行うこと。初回投与後一過性の急激な血圧低下を起こす場合がある。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性

   妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている^1),2)。
   本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。

   1. (1) 本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
   2. (2) 次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
      • 妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
      • 妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
      • 妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。また、投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。妊娠中期及び後期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の変形、肺の低形成等があらわれたとの報告がある。また、海外で実施されたレトロスペクティブな疫学調査で、妊娠初期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者群において、胎児奇形の相対リスクは降圧剤が投与されていない患者群に比べ高かったとの報告がある。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続または中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

低用量（例えば2.5mg）から投与を開始するなど、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤は主として腎臓から排泄されるが、一般に高齢者では腎機能が低下していることが多いため高い血中濃度が持続するおそれがあり、副作用が発現又は作用が増強しやすい。
高齢者では一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。

1. 11.1.1 *血管性浮腫（頻度不明）

   *呼吸困難を伴う顔面、舌、声門、喉頭の腫脹を症状とする血管性浮腫があらわれることがあるので、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモン剤の投与及び気道確保等の適切な処置を行うこと。また、腹痛、嘔気、嘔吐、下痢等を伴う腸管血管性浮腫があらわれることがある。

2. 11.1.2 血小板減少（0.1%未満）、汎血球減少（頻度不明）
3. 11.1.3 急性腎障害（頻度不明）、腎機能障害の増悪（0.1%未満）

   ,

4. 11.1.4 高カリウム血症（0.1%未満）

5. 11.1.5 紅皮症（剥脱性皮膚炎）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、天疱瘡様症状（いずれも頻度不明）

   紅斑、水疱、そう痒、発熱、粘膜疹等があらわれた場合には投与を中止すること。

6. 11.1.6 膵炎（頻度不明）

   血中のアミラーゼ、リパーゼの上昇等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にイミダプリル塩酸塩10mgを単回経口投与した場合、イミダプリルは投与2時間前後に最高血漿中濃度（C_max）に達し、以後約2時間の半減期（t_1/2）で減少した。一方、活性代謝物であるイミダプリラートの血漿中濃度は投与後6～8時間にC_max（約15ng/mL）に達した後、t_1/2約8時間で緩徐に血漿中より消失した³⁾。

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人にイミダプリル塩酸塩10mgを1日1回、7日間反復経口投与した時のイミダプリラートの血漿中濃度は投与3～5日目で定常状態に達した⁴⁾。

   薬物動態パラメータ	イミダプリル		イミダプリラート
   	初回投与	反復投与	初回投与	反復投与
   Cmax（ng/mL）	28.9	27.1	7.8	20.3
   Tmax（hr）	2.0	2.3	9.3	7.0
   t1/2（hr）	1.7	1.6	14.8	7.6
   AUC0-24（ng・hr/mL）	113.3	113.6	107.8	246.6
   （平均値、n=6）

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   • 〈イミダプリル塩酸塩錠2.5mg「YD」〉

     イミダプリル塩酸塩錠2.5mg「YD」とタナトリル錠2.5をクロスオーバー法によりそれぞれ2錠（イミダプリル塩酸塩として5mg）、健康成人男子18名に絶食単回経口投与して血漿中イミダプリル濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-12 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
     イミダプリル塩酸塩錠2.5mg「YD」	76.1±24.1	18.7±8.5	2.1±0.5	2.2±0.5
     タナトリル錠2.5	73.2±24.3	17.1±6.0	2.1±0.5	2.4±0.7
     （平均値±標準偏差、n=18）

     

   • 〈イミダプリル塩酸塩錠5mg「YD」〉

     イミダプリル塩酸塩錠5mg「YD」とタナトリル錠5をクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（イミダプリル塩酸塩として5mg）、健康成人男子22名に絶食単回経口投与して血漿中イミダプリル濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁶⁾。

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-12 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
     イミダプリル塩酸塩錠5mg「YD」	63.0±21.5	14.8±4.9	2.4±0.4	2.1±0.4
     タナトリル錠5	58.0±20.9	13.9±5.4	2.2±0.4	2.3±0.6
     （平均値±標準偏差、n=22）

     

1. 16.3.1 組織移行

   ラットに¹⁴C-イミダプリルを経口投与した場合、投与30分～1時間後の時点では消化管内容を除いて腎臓、肺に高濃度で分布し、次いで肝臓で高かった。他の臓器はいずれも血漿中濃度より低かった。動脈壁の濃度は投与2時間後まで血漿中濃度の約1/2であったが、6時間後以降は逆に2～4倍高くなった。投与24時間後における各組織の放射能濃度は検出限界近くまで減少したが、特に肺では血漿中濃度の約80倍の濃度を示した⁷⁾。

2. 16.3.2 蛋白結合率

   ヒトにおけるイミダプリル及びイミダプリラートの血漿蛋白結合率は、それぞれ、85%、51%（限外ろ過法）であった⁸⁾（in vitro）。

イミダプリル塩酸塩は、ヒトにおいて未変化体のほかに4種の代謝物が生成されるが、これらの代謝物の中で活性を有する代謝物はジアシド体（イミダプリラート）のみである⁹⁾。

健康成人にイミダプリル塩酸塩10mgを単回経口投与した場合、投与後24時間までの尿中総排泄率は投与量の25.5%である¹⁰⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   高度腎障害を伴う高血圧症患者3例（血清クレアチニン：3.3、2.9、1.9mg/dL）にイミダプリル塩酸塩5mgを1日1回反復経口投与した時の血漿中イミダプリラート濃度推移は、腎障害を伴わない高血圧症患者13例に10mgを投与した成績と比較すると、最高血漿中濃度到達時間（T_max）の延長（約11時間）ならびにt_1/2の延長（約18時間）が認められた。腎障害患者のC_max（約18ng/mL）は腎障害を伴わない患者の値（約11ng/mL）に比べ高かった^11),12)。,

国内で実施された二重盲検比較試験を含む臨床試験の概要は次のとおりである。

• 〈本態性高血圧症（軽・中等症）〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相比較試験

     イミダプリル塩酸塩5mg錠又は10mg錠を1日1回12週間経口投与した二重盲検比較試験における有効率は、71.3%（77例/108例）であった。
     副作用発現頻度は5.6%（6例/108例）であった。主な副作用は動悸1.9%（2例/108例）であった¹³⁾。

• 〈重症高血圧症〉
  1. 17.1.2 国内後期第Ⅱ相試験

     重症高血圧症を対象とした一般臨床試験の有効率は100%（24例/24例）であった¹⁴⁾。

• 〈腎実質性高血圧症〉
  1. 17.1.3 国内後期第Ⅱ相試験

     イミダプリル塩酸塩2.5～20mgを1日1回（外来4～8週間、入院2～4週間）経口投与した時の有効率は78.8%（26例/33例）であった。
     副作用発現頻度は5.9%（2例/34例）であった。副作用の内訳は咽頭不快感、口渇感いずれも2.9%（1例/34例）であった¹⁵⁾。

• 〈1型糖尿病に伴う糖尿病性腎症〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅲ相比較試験

     イミダプリル塩酸塩5mgを1日1回3年間経口投与した、二重盲検比較試験における尿中アルブミン排泄量の変化量はプラセボ群が72%増加したのに対し、イミダプリル塩酸塩投与群では41%減少し、両群間で有意な差が認められた（p＜0.001）。
     副作用発現頻度は8%（2例/26例）であった。副作用の内訳は握力低下、不眠いずれも4%（1例/26例）であった¹⁶⁾。

イミダプリル塩酸塩は経口投与後、加水分解により活性代謝物であるジアシド体（イミダプリラート）に変換される。イミダプリラートが血中・組織中のACE活性を阻害し、昇圧物質であるアンジオテンシンⅡの生成を抑制することによって降圧作用を発現する¹⁰⁾。

1. 18.2.1 イミダプリル塩酸塩の活性代謝物であるイミダプリラートは、ブタ腎皮質及びヒト血清から調製したACEの活性をin vitroで拮抗的かつ濃度依存的に阻害する¹⁷⁾。
2. 18.2.2 イミダプリル塩酸塩及びイミダプリラートをラットに経口投与すると、アンジオテンシンⅠにより誘発される昇圧反応は用量依存的に抑制される¹⁸⁾。

1. 18.3.1 自然発症高血圧ラット（SHR）及び2腎性高血圧ラットにイミダプリル塩酸塩を経口投与すると用量依存的な降圧作用が認められるが、正常血圧ラットに対する降圧作用は極めて軽度で、DOCA/食塩高血圧ラットでは十分な降圧を認めなかった¹⁸⁾。
2. 18.3.2 SHRにおいてイミダプリル塩酸塩の2週間連続経口投与は心拍数に影響を与えず、持続的な降圧作用を示す¹⁸⁾。
3. 18.3.3 本態性高血圧症患者において、イミダプリル塩酸塩を通常用量にて1日1回反復投与した時、24時間にわたって安定した降圧作用が持続し、血圧日内変動幅及び日内較差には影響が認められていない¹⁹⁾。

1. 18.4.1 イミダプリル塩酸塩はストレプトゾシン（STZ）誘発糖尿病マウスに28日間連続経口投与することにより、腎ACE活性阻害作用、尿中アルブミン排泄量の増加抑制作用及び収縮期血圧低下作用を示す²⁰⁾。
2. 18.4.2 麻酔下、STZ誘発糖尿病ラットにおいて、イミダプリル塩酸塩の活性代謝物であるイミダプリラートは静脈内投与により、糸球体ろ過圧、輸入ならびに輸出細動脈血管抵抗を有意に低下させる²¹⁾。

1. 18.5.1 イヌにイミダプリル塩酸塩又はイミダプリラートを十二指腸内投与又は静脈内投与すると、腎血流量及び糸球体ろ過値は有意に増加される²²⁾。
2. 18.5.2 昇圧進展期のSHRにイミダプリル塩酸塩を9～10週間連続経口投与した時、昇圧進展の抑制及び高血圧性心肥大の抑制作用が認められている²³⁾。