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1. 9.1.1 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。アジルサルタンは、腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 高カリウム血症の患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。アジルサルタンは、高カリウム血症を増悪させるおそれがある。また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。

3. 9.1.3 脳血管障害のある患者

   過度の降圧が脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 厳重な減塩療法中の患者

   アジルサルタンの投与により、急激な血圧の低下を起こすおそれがある。

5. 9.1.5 薬剤過敏症の既往歴のある患者

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害（eGFR 15mL/min/1.73m²未満）のある患者

   腎機能を悪化させるおそれがある。アジルサルタンの血中濃度の上昇が認められた。

2. 9.2.2 血液透析中の患者

   アジルサルタンの投与により、急激な血圧の低下を起こすおそれがある。

中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類スコア：7～9）でアジルサルタンの血中濃度の上昇が報告されている。臨床試験では、高度な肝機能障害患者（Child-Pugh分類スコア：10以上）は除外されていた。また、アムロジピンベシル酸塩は主として肝臓で代謝されるため、血中濃度半減期の延長及び血中濃度－時間曲線下面積（AUC）が増大することがある。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性

   妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている^1),2)。

   本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。

   1. (1) 本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
   2. (2) 次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
      • 妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
      • 妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
      • 妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
妊娠中期及び末期にアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤又はアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の変形、肺の低形成等があらわれたとの報告がある。また、アムロジピンベシル酸塩は動物試験で妊娠末期に投与すると妊娠期間及び分娩時間が延長することが認められている³⁾。,

授乳しないことが望ましい。ラットの周産期及び授乳期にアジルサルタンを強制経口投与すると、0.3mg/kg/日以上の群で出生児に腎盂拡張が認められ、10mg/kg/日以上で体重増加の抑制が認められている。また、アムロジピンベシル酸塩はヒト母乳中へ移行することが報告されている⁴⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

次の点に注意し、低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること。

• 一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。
• アムロジピンベシル酸塩は体内動態試験で血中濃度が高く、血中濃度半減期が長くなる傾向が認められている⁵⁾。

1. 11.1.1 *血管性浮腫（頻度不明）

   *顔面、口唇、舌、咽・喉頭等の腫脹を症状とする血管性浮腫があらわれることがある。また、腹痛、嘔気、嘔吐、下痢等を伴う腸管血管性浮腫があらわれることがある。

2. 11.1.2 ショック、失神、意識消失（頻度不明）

   冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。,,

3. 11.1.3 急性腎障害（頻度不明）
4. 11.1.4 高カリウム血症（頻度不明）
5. 11.1.5 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

6. 11.1.6 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

7. 11.1.7 無顆粒球症、白血球減少、血小板減少（頻度不明）
8. 11.1.8 房室ブロック（頻度不明）

   徐脈、めまい等の初期症状があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

因果関係は明らかでないが、アムロジピンベシル酸塩による治療中に心筋梗塞や不整脈（心室性頻拍を含む）がみられたとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人（26例）にアジルサルタン/アムロジピンとして20mg/5mg配合錠又はアジルサルタン20mg及びアムロジピンとして5mg（単剤併用）を絶食下で単回経口投与した時、アジルサルタンとアムロジピンのそれぞれの薬物動態学的パラメータは以下のとおりであり、生物学的同等性が認められた⁷⁾。
   
   

   アジルサルタン及びアムロジピンの薬物動態学的パラメータ

   測定物質	投与方法	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUC0-inf （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   アジルサルタン	配合錠投与	1963.1 ±270.3	2.00 (1.5-5.0)	15987.4 ±4216.7	10.4 ±1.2
   	単剤併用投与	1939.9 ±226.8	2.00 (1.5-3.0)	15374.4 ±4042.3	10.5 ±1.6
   アムロジピン	配合錠投与	3.5±0.5	5.0 (4-6)	130.2 ±33.6	38.8 ±6.3
   	単剤併用投与	3.7±0.7	5.0 (5-5)	138.9 ±38.1	41.6 ±7.5
   （平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（最小値-最大値））

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   • 〈ジルムロ配合錠LD「YD」〉
     1. (1) アジルサルタン

        ジルムロ配合錠LD「YD」とザクラス配合錠LDをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アジルサルタンとして20mg）、健康成人男子30名に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁸⁾。

        	判定パラメータ		参考パラメータ
        	AUC0-48 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
        ジルムロ配合錠LD「YD」	17370.0 ±4593.3	2183.1 ±503.9	2.9±1.1	9.6±1.0
        ザクラス配合錠LD	18174.3 ±3481.5	2349.1 ±389.3	2.4±0.8	9.6±1.0
        （平均値±標準偏差、n=30）

        

     2. (2) アムロジピン

        ジルムロ配合錠LD「YD」とザクラス配合錠LDをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アムロジピンとして2.5mg）、健康成人男子30名に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁸⁾。

        	判定パラメータ		参考パラメータ
        	AUC0-120 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
        ジルムロ配合錠LD「YD」	66.57 ±22.03	1.59±0.40	6.8±0.9	37.7±10.7
        ザクラス配合錠LD	64.21 ±21.40	1.55±0.34	6.4±0.8	36.7±8.3
        （平均値±標準偏差、n=30）

        

   • 〈ジルムロ配合錠HD「YD」〉
     1. (1) アジルサルタン

        ジルムロ配合錠HD「YD」とザクラス配合錠HDをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アジルサルタンとして20mg）、健康成人男子30名に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁹⁾。

        	判定パラメータ		参考パラメータ
        	AUC0-48 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
        ジルムロ配合錠HD「YD」	15230.7 ±3435.5	1987.2 ±398.6	2.1±0.7	9.3±0.8
        ザクラス配合錠HD	16332.4 ±3263.6	2333.6 ±505.2	1.9±0.8	9.4±1.0
        （平均値±標準偏差、n=30）

        

     2. (2) アムロジピン

        ジルムロ配合錠HD「YD」とザクラス配合錠HDをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アムロジピンとして5mg）、健康成人男子29名に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁹⁾。

        	判定パラメータ		参考パラメータ
        	AUC0-120 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
        ジルムロ配合錠HD「YD」	111.91 ±22.88	3.17±0.55	5.0±0.3	38.8±6.0
        ザクラス配合錠HD	110.19 ±25.21	3.18±0.63	5.1±0.3	38.3±6.1
        （平均値±標準偏差、n=29）

        

健康成人（12例）にアジルサルタン/アムロジピンとして20mg/5mg配合錠を絶食下又は朝食後に単回経口投与した時、アジルサルタン、アムロジピンのC_max、AUCに食事による影響はみられなかった¹⁰⁾。

アジルサルタンは脱炭酸により代謝物M-Ⅰに、また、CYP2C9により代謝物M-Ⅱに代謝される。なお、M-Ⅰ及びM-ⅡのAT₁受容体の阻害作用は未変化体の約1/1000であった^11),12)（in vitro）。アジルサルタンはCYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4を阻害せず、CYP3Aを誘導しなかった¹¹⁾（in vitro）。
カルシウム拮抗薬のアムロジピンは主にCYP3A4により代謝される¹³⁾。

健康成人（12例）にアジルサルタン/アムロジピンとして20mg/5mg配合錠を絶食下で単回経口投与した時、投与120時間までの累積尿中排泄率はアジルサルタンは16.6%、アムロジピンは6.6%であった¹⁰⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能の程度が異なる高血圧症患者（eGFR^注1)が15～30未満の重度腎機能障害者4例、30～60未満の中等度腎機能障害者10例、60以上の正常～軽度腎機能障害者8例）にアジルサルタン20mgを1日1回7日間反復経口投与した時^注2)、正常～軽度腎機能障害者と比較して中等度腎機能障害者のC_max、AUCはそれぞれ17.3%、16.7%増加し、重度腎機能障害者のC_max、AUCはそれぞれ8.9%、39.3%増加した¹⁴⁾。また、腎機能障害を伴う高血圧症患者にアジルサルタン10～40mg（10mgより開始）を1日1回10週間投与した時^注2)、中等度腎機能障害者（22例）と比較して重度腎機能障害者（19例）のトラフ時血漿中薬物濃度は35.1～61.3%増加し、重篤な腎機能障害者（eGFR^注1)が15未満）（4例）のトラフ時血漿中薬物濃度は51.0～91.9%増加した¹⁵⁾。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   軽度～中等度肝機能障害者（Child-Pugh^注3)スコアが5～6の軽度肝機能障害者8例、7～9の中等度肝機能障害者8例、計16例）及び健康成人（16例）にアジルサルタンメドキソミル^注4)として40mgを5日間反復経口投与した時^注2)、健康成人と比較して軽度肝機能障害者のC_maxは7.7%減少、AUCは27.9%増加、中等度肝機能障害者のC_max、AUCはそれぞれ17.9%、64.4%増加した¹⁶⁾（外国人データ）。
   肝硬変患者（Child分類A、B、計5例）にアムロジピンとして2.5mgを単回投与した時^注2)、健康成人と比較して投与72時間後の血中濃度が有意に上昇し、t_1/2、AUCはやや高値を示したが有意差は認められなかった¹⁷⁾。

3. 16.6.3 高齢者

   健康な高齢者（65歳以上85歳以下、24例）及び非高齢者（18歳以上45歳以下、24例）にアジルサルタン40mgを1日1回5日間反復経口投与した時^注2)、高齢者のC_max、AUC（初回投与から8日目）は、非高齢者と比較してそれぞれ15.6%、9.0%減少した¹⁸⁾（外国人データ）。
   高齢高血圧症患者（平均年齢79.7歳、6例）にアムロジピンとして5mgを単回投与、及び1日1回8日間反復経口投与した時^注2)、若年健康者（平均年齢22.3歳、6例）と比較して単回投与時のC_max、AUC、反復投与最終時のC_maxはいずれも有意に高値を示したが、t_1/2に有意差は認められなかった。反復投与時の高齢高血圧症患者の血漿中アムロジピン濃度は、若年健康者よりも高く推移したが、そのパターンは若年健康者に類似しており、高齢高血圧症患者でその蓄積が増大する傾向は認められなかった⁵⁾。

1. 16.7.1 アジルサルタンとアムロジピン

   健康成人（18例）にアジルサルタン40mg及びアムロジピンとして5mgを単回単独投与及び単回併用投与した時^注2)、アジルサルタン、アムロジピンのC_max、AUCに併用投与による影響はみられなかった¹⁹⁾。

2. 16.7.2 アジルサルタンとフルコナゾール

   健康成人（18例）にフルコナゾール（CYP2C9阻害剤）200mgを1日1回7日間反復投与及びアジルサルタン40mgを単回経口併用投与（フルコナゾール投与7日目）した時^注2)、アジルサルタンのC_max、AUCは、単独投与時と比較してそれぞれ14.1%、42.1%増加した²⁰⁾（外国人データ）。

   注1) 男性のeGFR（mL/min/1.73m²）=194×Cr^-1.094×Age^-0.287
   女性のeGFR（mL/min/1.73m²）=194×Cr^-1.094×Age^-0.287×0.739
   注2) 国内承認用量は、アジルサルタン/アムロジピンとして20mg/2.5mg又は20mg/5mgである。
   注3) ビリルビン、アルブミン、PT又はINR、肝性脳症、腹水症の状態からスコア化する分類
   注4) アジルサルタンのプロドラッグ体（国内未承認）

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相検証試験

   Ⅰ度又はⅡ度本態性高血圧症患者を対象に、アジルサルタン/アムロジピン（例数）として20mg/0mg（151例）、20mg/2.5mg（151例）、20mg/5mg（150例）、0mg/2.5mg（76例）又は0mg/5mg（75例）を1日1回8週間投与した二重盲検比較試験の結果は以下のとおりである。
   治療期終了時のトラフ時座位拡張期/収縮期血圧変化量（mmHg：平均値±標準偏差）は、20mg/0mg投与群は-13.9±8.47/-21.5±12.23、20mg/2.5mg投与群は-19.2±8.78/-31.4±13.26、20mg/5mg投与群は-22.3±8.47/-35.3±11.50、0mg/2.5mg投与群は-11.6±7.38/-19.3±11.65及び0mg/5mg投与群は-15.5±7.97/-26.4±10.07であった。
   また、トラフ時座位拡張期血圧変化量は20mg/2.5mg投与群は20mg/0mg投与群及び0mg/2.5mg投与群に比べ、又20mg/5mg投与群は20mg/0mg投与群及び0mg/5mg投与群に比べ有意な差が認められ、トラフ時座位収縮期血圧変化量も同様の有意な差がみられた（全てp＜0.0001、一元配置分散分析モデルを用いた対比検定）。
   なお、投与前のトラフ時座位拡張期/収縮期血圧（mmHg：平均値）は99.9～101.0/160.2～161.1であった。
   副作用発現頻度は、20mg/2.5mg投与群で9.3%（14/151）、20mg/5mg投与群で5.3%（8/150）であり、主な副作用は、20mg/2.5mg投与群で血中クレアチンホスホキナーゼ増加3.3%（5/151）、20mg/5mg投与群で浮動性めまい2.7%（4/150）であった²¹⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相長期投与試験

   Ⅰ度又はⅡ度本態性高血圧症患者（368例）を対象に、アジルサルタン/アムロジピンとして20mg/2.5mg又は20mg/5mg配合錠を1日1回52週間投与した時、降圧効果は持続し、安定した血圧コントロールが得られた。
   副作用発現頻度は、15.2%（56/368）であり、主な副作用は、体位性めまい3.0%（11/368）、浮動性めまい1.6%（6/368）及び血中尿酸増加1.4%（5/368）であった²²⁾。

1. 18.1.1 アジルサルタン

   アジルサルタンはアンジオテンシンⅡタイプ1（AT₁）受容体に結合してアンジオテンシンⅡと拮抗し、主にその強力な血管収縮作用を抑制することによって生ずる末梢血管抵抗の低下により降圧作用を示す²³⁾。

2. 18.1.2 アムロジピンベシル酸塩

   細胞膜の電位依存性カルシウムチャネルに選択的に結合し、細胞内へのCa²⁺の流入を減少させて冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる。そのカルシウム拮抗作用は緩徐に発現するとともに持続性を示し、また心抑制作用が弱く血管選択性を示すことが認められている^24),25)。

健康成人（12例）にアジルサルタン20mgを1日1回7日間投与した時、血漿レニン活性、血漿アンジオテンシンⅠ濃度及びアンジオテンシンⅡ濃度の増加が認められた²⁶⁾。