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1. 9.1.1 アルコール中毒患者

   本剤は主に肝臓において代謝され、作用するので肝障害を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある以下の患者
   • 甲状腺機能低下症の患者
   • 遺伝性の筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者
   • 薬剤性の筋障害の既往歴のある患者
   • アルコール中毒患者

3. 9.1.3 重症筋無力症又はその既往歴のある患者

   重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある。

1. 9.2.1 腎障害又はその既往歴のある患者

   横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている。

2. 9.2.2 腎機能検査値異常のある患者

   本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用することとし、本剤の投与量は10mg/日を超えないこと。急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。本剤は主に肝臓において代謝され作用するので肝障害を悪化させるおそれがある。

2. 9.3.2 肝障害又はその既往歴のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）

   本剤は主に肝臓において代謝され、作用するので肝障害を悪化させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラットでシンバスタチンの活性代謝物（オープンアシド体）及び他のHMG-CoA還元酵素阻害剤の大量投与で胎児の骨格奇形が報告されている。

投与しないこと。ラットで乳汁中への移行が観察されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下している。また、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。

1. 11.1.1 横紋筋融解症、ミオパチー（いずれも頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。また、ミオパチーがあらわれることがあるので、広範な筋肉痛、筋肉圧痛や著明なCK上昇などに注意すること。,

2. 11.1.2 免疫介在性壊死性ミオパチー（頻度不明）

   近位筋脱力、CK高値、炎症を伴わない筋線維の壊死、抗HMG-CoA還元酵素（HMGCR）抗体陽性等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれ、投与中止後も持続する例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること。なお、免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある。

3. 11.1.3 肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   まれに肝不全に至ることがある。

4. 11.1.4 末梢神経障害（頻度不明）

   四肢の感覚鈍麻、しびれ感・冷感等の感覚障害、あるいは筋力低下等の末梢神経障害があらわれることがある。

5. 11.1.5 血小板減少（0.2%）

6. 11.1.6 過敏症候群（頻度不明）

   ループス様症候群、血管炎等を含む過敏症候群が報告されている。

7. 11.1.7 間質性肺炎（0.07%）

   長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 重症筋無力症（頻度不明）

   重症筋無力症（眼筋型、全身型）が発症又は悪化することがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

海外において、本剤を含むHMG-CoA還元酵素阻害剤投与中の患者では、糖尿病発症のリスクが高かったとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性に2.5^注1)、5、10及び20mgを1回経口投与したとき、HMG-CoA還元酵素阻害活性より求めた血漿中薬物濃度は投与量に依存して増加し、投与後1.4～3.7時間で最高値に達した³⁾。

2. 16.1.2 連続投与時の蓄積性

   健康成人に20mg 1日1回又は10mg 1日2回^注1)を7日間連続経口投与したとき、投与7日目の薬物動態パラメータは投与1日目と比較して有意な変動はみられず、蓄積性は認められなかった³⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   • 〈シンバスタチン錠5mg「YD」〉

     シンバスタチン錠5mg「YD」とリポバス錠5をクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（シンバスタチンとして5mg）、健康成人男子24名に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾。

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-24 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
     シンバスタチン錠5mg「YD」	3.20±1.67	1.04±0.61	1.0±0.4	3.5±1.6
     リポバス錠5	3.22±1.18	1.06±0.69	1.1±0.4	3.6±1.5
     （平均値±標準偏差、n＝24）

     

健康成人男性に2.5^注1)、5、10及び20mgを1回経口投与したとき、速やかに吸収された³⁾。

健康成人男性に2.5^注1)、5、10及び20mgを1回経口投与したとき、血漿中にはシンバスタチンとともに、活性代謝物としてオープンアシド体が確認された³⁾。

シンバスタチンの主排泄経路は胆汁排泄であると考えられ、健康成人男性に2.5^注1)、5、10及び20mgを1回経口投与したとき、投与後24時間までの総阻害物質の尿中排泄率は投与量の0.34～0.42%であった³⁾。

• 〈シンバスタチン錠10mg「YD」〉

  シンバスタチン錠10mg「YD」は「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成18年11月24日　薬食審査発第1124004号）」に基づき、シンバスタチン錠5mg「YD」を標準製剤としたとき、溶出挙動に基づき生物学的に同等とみなされた⁵⁾。

• 〈シンバスタチン錠20mg「YD」〉

  シンバスタチン錠20mg「YD」は「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成18年11月24日　薬食審査発第1124004号）」に基づき、シンバスタチン錠5mg「YD」を標準製剤としたとき、溶出挙動に基づき生物学的に同等とみなされた⁶⁾。

  注1) 本剤の承認された用法及び用量は、シンバスタチンとして5mgを1日1回経口投与である。なお、年齢、症状により適宜増減するが、LDL-コレステロール値の低下が不十分な場合は1日20mgまで増量できる。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相臨床試験（5～20mg/日投与）

   シンバスタチン5～20mgを1日1回投与した二重盲検比較試験において、10mg又は20mg投与群で用量依存的なLDL-コレステロールの低下がみられ、5mg 1日1回投与時に比較して明らかな増量効果が認められている。なお、用量間に安全性についての差異は認められなかった⁷⁾。

1. 17.3.1 HMG-CoA還元酵素阻害剤の脂溶性・水溶性に基づく臨床的有効性及び安全性への影響

   HMG-CoA還元酵素阻害剤の臨床における有効性及び安全性は、脂溶性又は水溶性に基づくものではない。即ち、生化学的性質、薬理作用、経口投与後の体内動態等から総合的に得られる結果である。臨床試験の結果から脂溶性、水溶性の違いにより筋、睡眠への影響等、安全性に差異がみられるとの確証は得られていない^{8),9),10),11)}。

シンバスタチンは吸収後、コレステロール合成の主要臓器である肝臓に選択的に分布し、活性型のオープンアシド体に加水分解される¹²⁾。オープンアシド体はコレステロール生合成系の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を特異的かつ拮抗的に阻害し、肝臓のLDL受容体活性を増強させることによって、血清総コレステロールを速やかにかつ強力に低下させる^13),14)。

in vitroにおいてシンバスタチンのオープンアシド体はHMG-CoA還元酵素を拮抗的に阻害した。シンバスタチンは各種培養細胞を用いた試験及びラットに経口投与した試験において［¹⁴C］酢酸からの［¹⁴C］コレステロール合成を阻害した^13),15)。また、ヒト肝癌細胞由来のHep G2細胞を用いた試験¹³⁾及びコレステロール負荷ウサギに経口投与した試験¹⁴⁾において、シンバスタチンは肝LDL受容体活性を増強させた。

シンバスタチンは経口投与によりコレステロール負荷ウサギ^14),16)及びWHHLウサギ¹⁵⁾（ヒト家族性高コレステロール血症のモデル動物）の血清総コレステロールを有意に低下させた。シンバスタチンはウサギに投与したときLDL-コレステロール及びVLDL-コレステロールを有意に低下させた。また、コレステロール負荷ウサギにおいてシンバスタチン0.7mg/kg/日はプラバスタチン18mg/kg/日とほぼ同等の血清脂質低下作用を示した¹⁴⁾。

シンバスタチンは、コレステロール負荷ウサギにおける大動脈及び冠状動脈硬化の進展を有意に抑制し¹⁶⁾、また、WHHLウサギにおける黄色腫発生を抑制した¹⁵⁾。

コレステロール負荷ウサギにおいてシンバスタチンを連続経口投与したとき、消化管からの［³H］コレステロールの吸収が抑制された¹⁷⁾。