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1. 9.1.1 前立腺肥大症等の下部尿路閉塞疾患を有する患者

   本剤投与前に残尿量測定を実施し、必要に応じて、専門的な検査をすること。投与後は残尿量の増加に注意し、十分な経過観察を行うこと。

2. 9.1.2 排尿困難のある患者

   抗コリン作用により、症状が悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 不整脈のある患者

   抗コリン作用により、症状が悪化するおそれがある。

4. 9.1.4 認知症又は認知機能障害のある患者

   抗コリン作用により、症状が悪化するおそれがある。

5. 9.1.5 パーキンソン症状又は脳血管障害のある患者

   症状の悪化あるいは精神神経症状があらわれるおそれがある。

6. 9.1.6 潰瘍性大腸炎の患者

   中毒性巨大結腸があらわれるおそれがある。

7. 9.1.7 甲状腺機能亢進症の患者

   抗コリン作用により、頻脈等の交感神経興奮症状が悪化するおそれがある。

1. 9.2.1 重度の腎障害のある患者

   腎排泄が遅延するおそれがある。,

2. 9.2.2 軽度又は中等度の腎障害のある患者

   腎排泄が遅延するおそれがある。

1. 9.3.1 中等度以上の肝障害のある患者

   主として肝で代謝されるため、副作用が発現しやすくなるおそれがある。,

2. 9.3.2 軽度の肝障害のある患者

   主として肝で代謝されるため、副作用が発現しやすくなるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（ラット）において胎児への移行が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に、生理機能が低下している。

1. 11.1.1 急性緑内障（0.06%）

   眼圧亢進があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、直ちに適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 尿閉（頻度不明）

   ,,

3. 11.1.3 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALT、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 麻痺性イレウス（頻度不明）

   著しい便秘、腹部膨満感等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 幻覚・せん妄（頻度不明）
6. 11.1.6 QT延長、心室性頻拍（いずれも頻度不明）

   QT延長、心室性頻拍、房室ブロック、徐脈等があらわれるとの報告がある。

• 〈製剤共通〉

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

• 〈OD錠〉

1. 14.1.2 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。
2. 14.1.3 寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

マウスに2年間経口投与したがん原性試験（30、100及び300mg/kg）において、雌雄の300mg/kg群で肝細胞腺腫の増加が認められたとの報告がある。また、ラットに2年間経口投与したがん原性試験（3、7、15及び30mg/kg）において、肝細胞腺腫の増加は認められなかったとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与（生物学的同等性試験）

   健康成人男性を対象としたイミダフェナシン錠0.1mg（普通錠）及びイミダフェナシンOD錠0.1mg（口腔内崩壊錠）のクロスオーバー法による水なし（24例）及び水あり（24例）の空腹時単回経口投与における同等性試験において、それぞれ生物学的に同等であることが確認された¹⁾。

   水なし投与試験

   製剤	Tmax (hr)	Cmax (pg/mL)	AUC0-12 (pg・hr/mL)	t1/2 (hr)
   OD錠	1.4±0.7	487±137	1830±492	3.09±0.46
   普通錠	1.1±0.3	552±140	1810±467	3.04±0.41
   （平均値±標準偏差）

   水あり投与試験

   製剤	Tmax (hr)	Cmax (pg/mL)	AUC0-12 (pg・hr/mL)	t1/2 (hr)
   OD錠	1.0±0.2	495±99.8	1810±449	3.08±0.44
   普通錠	1.0±0.2	541±119	1860±381	3.15±0.52
   （平均値±標準偏差）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男性5例にイミダフェナシン0.25mgを1日2回5日間反復投与した時^注1)、初回投与後と最終回投与後の血漿中濃度推移はほぼ同様であった。また、薬物動態パラメータにも変動は認められず、反復投与による蓄積性は認められなかった²⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   • 〈イミダフェナシン錠0.1mg「YD」〉

     イミダフェナシン錠0.1mg「YD」とウリトス錠0.1mgをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（イミダフェナシンとして0.1mg）、健康成人男子17名に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された³⁾。

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-12 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
     イミダフェナシン錠0.1mg「YD」	1.89±0.59	0.44±0.17	1.4±0.4	2.9±0.4
     ウリトス錠0.1mg	1.81±0.38	0.44±0.11	1.3±0.3	2.7±0.3
     （平均値±標準偏差、n=17）

     

   • 〈イミダフェナシンOD錠0.1mg「YD」〉
     1. (1) 水で服用した場合

        イミダフェナシンOD錠0.1mg「YD」とウリトスOD錠0.1mgをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（イミダフェナシンとして0.1mg）、健康成人男子18名に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾。

        	判定パラメータ		参考パラメータ
        	AUC0-12 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
        イミダフェナシンOD錠0.1mg「YD」	1.78±0.41	0.47±0.13	1.1±0.3	2.9±0.3
        ウリトスOD錠0.1mg	1.73±0.40	0.48±0.13	1.0±0.3	3.0±0.3
        （平均値±標準偏差、n=18）

        

     2. (2) 水なしで服用した場合

        イミダフェナシンOD錠0.1mg「YD」とウリトスOD錠0.1mgをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（イミダフェナシンとして0.1mg）、健康成人男子18名に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾。

        	判定パラメータ		参考パラメータ
        	AUC0-12 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
        イミダフェナシンOD錠0.1mg「YD」	1.80±0.39	0.44±0.08	1.4±0.7	2.8±0.3
        ウリトスOD錠0.1mg	1.75±0.34	0.43±0.11	1.4±0.8	2.8±0.4
        （平均値±標準偏差、n=18）

        

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性12例にイミダフェナシン0.1mgを空腹時に単回経口投与した時、血漿中濃度は投与後1.5時間で最高に達し、その濃度は471pg/mLで、消失半減期は2.9時間であった。また、食後投与では空腹時投与に比しCmaxは1.3倍、AUC_0-12は1.2倍であった⁵⁾。

   投与条件	Tmax (hr)	Cmax (pg/mL)	AUC0-12 (pg・hr/mL)	t1/2 (hr)
   空腹時	1.5	471±107	2230±540	2.9±0.2
   食後	1.3	611±113	2690±470	2.9±0.2
   （平均値±標準偏差、Tmaxのみ中央値）

2. 16.2.2 絶対的バイオアベイラビリティ

   外国人健康成人男性において、イミダフェナシンは消化管からほぼ100%吸収され、絶対的バイオアベイラビリティは57.8%であった⁶⁾。

1. 16.3.1 動物における分布

   イミダフェナシンをラットに単回経口投与した時、膀胱組織中濃度は1時間後に最大値を示し、1.8時間の半減期で血清中濃度よりも緩徐に消失した。膀胱におけるCmax及びAUC_0-12は、それぞれ血清中の10.7及び25.4倍高い値を示した⁷⁾。

2. 16.3.2 蛋白結合

   血漿蛋白結合率は、87.1～88.8%であり、主結合蛋白はアルブミン及びα₁-酸性糖蛋白であった⁸⁾。

イミダフェナシンは経口投与後に約40%が肝臓で初回通過効果を受ける。血漿中主代謝物は、メチルイミダゾール基が酸化されたM-2、またM-2のメチルイミダゾール基が環開裂を受けたM-4及び未変化体のN-グルクロン酸抱合体であるM-9であった。M-2及びM-4への代謝には主としてCYP3A4が、M-9への代謝には主としてUGT1A4が関与する^9),10)。

また、イミダフェナシン及びその主代謝物M-2、M-4、M-9は、ヒトCYP分子種（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4）を阻害しなかった⁹⁾（in vitro）。

外国人健康成人男性6例に、［¹⁴C］イミダフェナシンを0.25mgの用量で空腹時に単回経口投与した時^注1)、投与量の95%が投与後192時間までに尿及び糞中に排泄された（尿中65.6%、糞中29.4%）。未変化体の尿中排泄率は10%未満であり、糞中への未変化体の排泄は認められなかった¹¹⁾。

1. 16.6.1 高齢者

   健康な非高齢男性6例及び65歳以上の高齢者9例にイミダフェナシン0.1mgを空腹時に単回経口投与した時、高齢者ではCmaxが非高齢男性に比べて1.2倍高かったが、AUC_0-∞はほぼ同様であった^12),13)。

   	Tmax (hr)	Cmax (pg/mL)	AUC0-∞ (pg・hr/mL)	t1/2 (hr)
   非高齢	1.5	382±106	2010±1050	2.6±0.7
   高齢	1.0	445±136	2140±480	3.1±0.4
   （平均値±標準偏差、Tmaxのみ中央値）

1. 16.7.1 イトラコナゾール

   健康成人男性10例に対して、イトラコナゾール200mgを1日1回9日間反復投与時に、イミダフェナシン0.1mgを経口投与した時、イミダフェナシンのCmax及びAUC_0-∞は単独投与時と比較して、それぞれ1.3倍及び1.8倍に上昇した¹⁴⁾。

1. 16.8.1 母集団薬物動態（PPK）解析

   NONMEMによる母集団薬物動態解析には、吸収のラグタイムがある1次吸収を伴う2-コンパートメントモデルを用いた。長期投与試験及び増量長期投与試験の過活動膀胱患者（20～85歳）852例と、健康成人（20～75歳）90例の計3,168時点の血漿中濃度を測定した。体重、年齢、性差、飲酒歴、喫煙歴、肝機能指標（AST、ALT、γ-GTP、アルカリホスファターゼ（ALP）、乳酸脱水素酵素、総ビリルビン）、腎機能指標（血清クレアチニン、血中尿素窒素）、血中アルブミン値とイミダフェナシンの経口クリアランス（CL/F）との関係を評価したところ、アルカリホスファターゼが正常な患者に対して軽度異常患者のCL/Fは4%低かった。また、非高齢者に対して高齢者のCL/Fは14%低かった。腎機能指標（血清クレアチニン、血中尿素窒素）を含むその他の共変量はCL/Fに影響を及ぼさなかった¹⁵⁾。,,

   母集団パラメータ	推定値 （95%信頼区間）	個体間変動
   全身クリアランス(L/hr)	23.1(21.2-25.0)	32.4%
   中心コンパートメントの 分布容積(L)	109(102-116)	23.3%
   コンパートメント間の クリアランス(L/hr)	3.50(2.95-4.05)
   末梢コンパートメントの 分布容積(L)	44.3(33.8-54.8)
   吸収速度定数(1/hr)	3.07(2.55-3.59)	136.7%
   吸収のラグタイム(hr)	0.436(0.422-0.450)
   個体内変動	37.3%

   なお、増量長期投与試験を含む臨床試験の0.2mg/日及び0.4mg/日投与例において、中等度以上の肝障害患者及び重度の腎障害患者での使用経験はなかった¹⁶⁾。

   注1) 本剤の承認された用量は0.2mg/日、効果不十分な場合は0.4mg/日まで増量である。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較試験

   過活動膀胱患者781例を対象として、イミダフェナシン0.1mgを1日2回12週間経口投与する試験を実施した。主要評価項目である1週間あたりの合計尿失禁回数の投与前値に対する変化率において、イミダフェナシン群はプラセボ群に対し有意な改善効果を示した。また、1日あたりの平均排尿回数及び1日あたりの平均尿意切迫感回数の投与前値に対する変化についても、プラセボ群に対し有意な改善効果を示した。
   副作用集計の対象となったイミダフェナシン群321例中130例（40.5%）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められ、主な副作用は口渇87例（27.1%）、便秘30例（9.3%）であった^17),18)。

   評価項目	投与群注2)	投与前注3)	4週間後	12週間後 又は中止時
   1週間あたりの 合計尿失禁回数 （変化率：%）	プラセボ群	17.55± 11.18	-33.50± 51.34	-49.50± 57.22
   	イミダフェ ナシン群	18.56± 14.81	-48.67± 44.75##	-68.24± 36.90###
   1日あたりの 平均排尿回数 （変化量：回）	プラセボ群	11.47± 2.50	-1.04± 1.74	-1.08± 1.62
   	イミダフェ ナシン群	11.20± 2.28	-1.19± 1.58	-1.52± 1.70#
   1日あたりの平均 尿意切迫感回数 （変化率：%）	プラセボ群	5.42± 3.57	-20.83± 46.24	-35.63± 53.71
   	イミダフェ ナシン群	4.87± 2.90	-34.58± 43.83##	-53.39± 41.35###
   （平均値±標準偏差、#：p＜0.05、##：p＜0.01、###：p＜0.001［vs プラセボ］）

   注2) プラセボに対する優越性及びプロピベリン塩酸塩に対する非劣性の検証を目的とした第Ⅲ相比較試験の成績より抜粋
   プラセボ群143例、イミダフェナシン群318例
   注3) 投与前は各評価項目とも実測値（回）

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相長期投与試験

   過活動膀胱患者481例を対象とし、イミダフェナシン0.1mgを1日2回52週間経口投与する試験を実施した。1週間あたりの合計尿失禁回数、1日あたりの平均排尿回数及び1日あたりの平均尿意切迫感回数の投与前値に対する変化において改善が認められ、投与52週間後まで減弱することなく維持された。
   副作用集計の対象となった478例中223例（46.7%）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められ、主な副作用は口渇164例（34.3%）、便秘43例（9.0%）であった^19),20)。

   評価項目	投与前注4)	12週間後	28週間後	52週間後 又は中止時
   症例数	364	355	355	363
   1週間あたりの 合計尿失禁回数 （変化率：%）	14.53± 14.47	-55.92± 72.52#	-70.83± 50.56#	-83.51± 35.48#
   1日あたりの 平均排尿回数 （変化量：回）	11.56± 2.81	-1.65± 2.12#	-2.05± 2.26#	-2.35± 2.14#
   1日あたりの平均 尿意切迫感回数 （変化率：%）	4.84± 3.18	-45.81± 53.37#	-55.67± 48.65#	-70.53± 38.37#
   （平均値±標準偏差、#：p＜0.05［vs 投与前値］）

   注4) 投与前は各評価項目とも実測値（回）

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相増量長期投与試験

   過活動膀胱患者435例を対象とし、イミダフェナシン0.1mgを1日2回12週間経口投与し、その後増量基準^注5)に従い、増量例はイミダフェナシン0.2mgを1日2回52週間経口投与し、非増量例はイミダフェナシン0.1mgを1日2回40週間経口投与する試験を実施した。0.4mg/日に増量した結果、1週間あたりの合計尿失禁回数、1日あたりの平均排尿回数及び1日あたりの平均尿意切迫感回数の投与前値に対する変化において改善が認められ、その効果は64週間後（増量52週間後）まで減弱することなく維持された。
   副作用集計の対象となった435例中215例（49.4%）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められ、増量例は182例中114例（62.6%）、非増量例は253例中101例（39.9%）であった。主な副作用は増量例では口内乾燥97例（53.3%）、便秘34例（18.7%）、非増量例では口内乾燥67例（26.5%）、便秘25例（9.9%）であった²¹⁾。

   増量長期投与試験　0.4mg/日（増量例）での成績

   評価項目	投与前注6)	12週間後	24週間後 (増量12週間後)	64週間後(増量52週間後) 又は中止時
   症例数	159	159	158	159
   1週間あたりの 合計尿失禁回数 （変化率：%）	14.01± 13.29	-22.92± 75.22###	-69.97± 42.93###	-79.30± 41.01###
   1日あたりの 平均排尿回数 （変化量：回）	11.86± 2.44	-0.82± 1.70###	-2.03± 2.01###	-2.11± 2.06###
   1日あたりの平均尿意切迫感回数 （変化率：%）	4.96± 2.99	-23.67± 43.29###	-58.58± 40.25###	-65.62± 38.69###
   （平均値±標準偏差、###：p＜0.001［vs 投与前値］）

   注5) 増量基準：投与12週後の来院時において、過活動膀胱のいずれの症状も正常化の定義（1日あたりの尿意切迫感の平均回数：0回（消失）、1日あたりの平均排尿回数：8回未満、1週間あたりの合計切迫性尿失禁回数：0回（消失））を満たさない場合を参考に、治験担当医師が増量を必要と判断し、かつ被験者も増量を希望した場合に増量した。ただし、投与12週後の来院時までに中等度以上の副作用が発現した場合は、増量しないこととした。
   注6) 投与前は各評価項目とも実測値（回）

膀胱収縮は、アセチルコリンにより誘発され、膀胱平滑筋のムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプM3を介していることが知られている。また、膀胱の神経終末からのアセチルコリン遊離はムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプM1刺激により促進されると考えられている。
イミダフェナシンはin vitroにおいて受容体サブタイプM3及びM1に対して拮抗作用を示し、膀胱においてはM1拮抗によるアセチルコリン遊離抑制とM3拮抗による膀胱平滑筋収縮抑制作用を示す。唾液腺の分泌抑制作用に比べ膀胱の収縮抑制作用が相対的に強く、臨床におけるイミダフェナシンの有効性と安全性に寄与していることが推察される²²⁾。

1. 18.2.1 ウサギ及びモルモットの摘出組織標本を用いて精管（M1）、心房（M2）及び回腸（M3）におけるムスカリン性アゴニストの反応に対する拮抗作用を検討した結果、心房（M2）に比べ回腸（M3）及び精管（M1）に強い拮抗作用を示した（in vitro）。ヒト主代謝物は、ムスカリン性アセチルコリン受容体に対する拮抗作用を示さなかった²³⁾（in vitro）。
2. 18.2.2 受容体結合試験において、組み換えヒトムスカリン受容体サブタイプM1、M2及びM3に対する拮抗作用を検討した結果、M3及びM1受容体に高親和性を示した²³⁾（in vitro）。
3. 18.2.3 ラット摘出膀胱のM3及びM1受容体に拮抗しアセチルコリン遊離及び膀胱収縮に対して抑制効果を示した^23),24)（in vitro）。

1. 18.3.1 ラットを用いた検討において、律動的膀胱収縮を用量依存的に低下させた²⁵⁾。
2. 18.3.2 ラットを用いた検討において、カルバコールにより誘発した膀胱容量の減少を、用量依存的に抑制した²⁵⁾。

1. 18.4.1 ラットを用いた検討において、律動的膀胱収縮抑制作用とカルバコール刺激唾液分泌抑制作用との作用比は、プロピベリン塩酸塩に比べ約10倍大きく、イミダフェナシンは高い膀胱選択性を示した²⁵⁾。
2. 18.4.2 ラットのモリス水迷路を用いた空間認知機能の評価において、イミダフェナシンのM1受容体拮抗作用により空間認知機能が障害される可能性は低いと推測された²⁵⁾。