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1. 9.1.1 感染症（敗血症又はそのリスクを有する患者、重篤な感染症及び活動性結核を除く）の患者又は感染症が疑われる患者,,,,,,,,,,
2. 9.1.2 結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者,,,,,,
   1. (1) 結核の既感染者では、問診及び胸部レントゲン検査等を定期的に行う（投与開始後2ヵ月間は可能な限り1ヵ月に1回、以降は適宜必要に応じて）など、結核症状の発現に十分注意すること。結核を活動化させるおそれがある。
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること。
      • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
      • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
      • インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
      • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
3. 9.1.3 易感染性の状態にある患者

   感染症を誘発するおそれがある。,,,,,,,,,

4. 9.1.4 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤を含む抗TNF製剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。なお、これらの報告の多くは、他の免疫抑制作用をもつ薬剤を併用投与した患者に起きている。,,,

5. 9.1.5 脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者及び家族歴のある患者,,,
   1. (1) 脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者については、神経学的評価や画像診断等の検査を行い、慎重に危険性と有益性を評価した上で本剤適用の妥当性を検討し、投与後は十分に観察を行うこと。脱髄疾患発現のおそれがある。
   2. (2) 脱髄疾患の家族歴のある患者は、適宜画像診断等の検査を実施し、十分注意すること。脱髄疾患発現のおそれがある。
6. 9.1.6 重篤な血液疾患（汎血球減少、再生不良性貧血等）の患者又はその既往を有する患者

   症状が悪化するおそれがある。,

7. 9.1.7 間質性肺炎の既往歴のある患者

   定期的に問診を行うなど、注意すること。間質性肺炎が増悪又は再発することがある。

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。
2. 9.5.2 妊娠中に本剤を投与した患者からの出生児への生ワクチン接種時などには感染に注意すること。本剤は胎盤通過性があり、出生児の血清から本剤が検出されたとの報告があり、感染症発現のリスクが否定できない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中へ移行することが報告されている。

4歳未満の幼児等を対象とした臨床試験は実施していない。

感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと。一般に生理機能（免疫機能等）が低下している。

1. 11.1.1 重篤な感染症

   敗血症（0.2%）、肺炎（ニューモシスチス肺炎を含む、1.5%）、真菌感染症（0.2%）等の日和見感染症（2.5%）があらわれることがある。なお、感染症により死亡に至った症例が報告されている。,,,,,,,,

2. 11.1.2 結核（0.1%未満）

   本剤投与による結核の発症は、投与初期からあらわれる可能性がある。また、肺外結核（胸膜、リンパ節等）も報告されていることから、その可能性も十分考慮した観察を行うこと。,,,,,,,,

3. 11.1.3 重篤なアレルギー反応（0.5%）

   血管浮腫、アナフィラキシー、気管支痙攣及びじん麻疹等の重篤なアレルギー反応があらわれることがある。このような反応が認められた場合には速やかに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 重篤な血液障害（0.8%）

   再生不良性貧血及び汎血球減少（致命的な転帰に至った例を含む）、白血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血、血球貪食症候群があらわれることがある。,

5. 11.1.5 脱髄疾患（頻度不明）

   多発性硬化症、視神経炎、横断性脊髄炎、ギラン・バレー症候群等があらわれることがある。,,,

6. 11.1.6 間質性肺炎（0.7%）

   発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部レントゲン検査、胸部CT検査及び血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β-Dグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 抗dsDNA抗体の陽性化を伴うループス様症候群（0.1%未満）

   抗dsDNA抗体が陽性化し、関節痛、筋肉痛、皮疹等の症状があらわれることがある。このような場合には、投与を中止すること。,

8. 11.1.8 肝機能障害（3.1%）

   AST、ALT等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

9. 11.1.9 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（0.1%未満）、多形紅斑（0.1%未満）
10. 11.1.10 抗好中球細胞質抗体（ANCA）陽性血管炎（頻度不明）
11. 11.1.11 急性腎障害（0.1%）、ネフローゼ症候群（0.1%未満）
12. 11.1.12 心不全（0.1%未満）,

1. 14.1.1 投与約15～30分前に室温に戻しておくこと。室温に戻るまでは、本剤の注射針又はペン先端部のキャップを外さないこと。
2. 14.1.2 投与前に、内容物を目視により確認すること。本剤は、白色の蛋白微粒子を認めることがあるが、本剤の投与にあたっては問題ない。なお、着色異物又は変色が認められる場合は、使用しないこと。

1. 14.2.1 50mgシリンジ及び50mgペンは1回の投与量が50mgの患者にのみ投与すること。なお、1回に本剤の全量を使用すること。
2. 14.2.2 本剤は、1回使用の製剤であり、再使用しないこと。
3. 14.2.3 注射部位反応（紅斑、発赤、疼痛、腫脹、そう痒等）が報告されているので、投与毎に注射部位を変えること。注射部位を大腿部、腹部、上腕部等に求め、順序良く移動し、短期間に同一部位への反復注射は行わないこと。新注射部位は、前回の注射部位から少なくとも3cm離すこと。
4. 14.2.4 皮膚が敏感なところ、挫傷のあるところ、発赤又は硬結しているところへの注射は避けること。

1. 15.1.1 本剤の臨床試験は、国内では52週間（長期試験の投与期間3～112週の中央値）まで、海外では5年間までの期間で実施されており、これらの期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立していない。
2. 15.1.2 比較臨床試験において、抗核抗体陽性化（≧1:40）、抗dsDNA抗体陽性化及び抗カルジオリピン抗体陽性化が認められた本剤投与患者の割合は、プラセボ群と比較して増加した。また、リウマトイド因子陽性の関節リウマチ患者を含めて、臨床症状発現及び生検により、亜急性皮膚ループス又は円板状ループスにみられる発疹及びループス様症候群を伴う新たな自己抗体を発現した患者が報告されている。,
3. 15.1.3 海外において、本剤投与中の乾癬性関節炎患者では、肺炎球菌多糖体ワクチンに対して有効なB細胞免疫応答を得ることができたとの報告がある。しかし本剤を投与していない患者と比較すると、全体的にみて抗体価がやや低く、抗体価が2倍に達した患者は少なかった。この臨床的意義は不明である。
4. 15.1.4 本邦において、本剤と他の抗リウマチ薬との併用について、有効性及び安全性は確立されていない。
5. 15.1.5 手術前後の本剤の投与について、安全性は確立されていない。
6. 15.1.6 海外で敗血症性ショックの患者141例を対象に、プラセボ又は本剤0.15、0.45、1.5mg/kgを単回静脈内投与するプラセボ対照無作為二重盲検試験が実施された。それによると、本剤の投与では疾患の進行を妨げることができず、本剤投与群で用量の増加に伴い死亡率の上昇がみられた。主要評価項目である28日間死亡率は、プラセボ群で30%（10/33例）、本剤0.15mg/kg群で30%（9/30例）、0.45mg/kg群で48%（14/29例）、1.5mg/kg群で53%（26/49例）であった¹⁾。,,,,,
7. 15.1.7 海外でうっ血性心不全患者（NYHA心機能分類Ⅱ～Ⅳ）を対象とした2つのプラセボ対照無作為二重盲検試験が実施されたが、いずれも有効性が認められないことから早期に中止された（追跡期間中の中央値はそれぞれ、12.7ヵ月、5.7ヵ月であった）。最初の試験では、本剤25mg週2回群（308例）及び本剤25mg週3回群（308例）のいずれも、プラセボ群（309例）と比較して心不全の悪化及び死亡率が高い傾向にあった。
   投与後24週の心不全の悪化は、本剤25mg週2回群が89例（29%）、25mg週3回群が83例（27%）、プラセボ群が62例（20%）であった。また最終死亡例数は、本剤25mg週2回群が55例（18%）、25mg週3回群61例（20%）、プラセボ群が44例（14%）であった。2番目の試験では、1123例が本剤25mg週1回群、本剤25mg週2回群、又はプラセボ投与群のいずれかに割り付けられたが、心不全の悪化及び死亡において、本剤投与群とプラセボ群の間で差はみられなかった²⁾。
   なお、他の抗TNF療法においては、心不全症状の悪化及び死亡が、プラセボ群よりも高率に認められたとの報告がある³⁾。,
8. 15.1.8 米国におけるDMARD無効関節リウマチ患者を対象とした長期試験での5年間の安全性報告において、本剤を投与した783例のうち、悪性リンパ腫、乳癌、肺癌、前立腺癌、黒色腫等が26例、非黒色腫皮膚癌が15例報告されている。,
9. 15.1.9 悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌は除く）

   本剤投与と悪性腫瘍発現との関連性を検討するため、実際に悪性腫瘍が観察された例数と一般集団の大規模データベースから推定した予測例数を表1に示した。これらの予測例数は、症例毎の性、年齢をもとにNational Cancer Institute SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results）データベース（SEER1992～1999年；2002年4月版）から推定した値を用いた。その結果、本剤投与群での非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の観察例数は、予測例数23.594例に対し26例であり、そのうち悪性リンパ腫の観察例数は、予測例数0.914例に対し5例であった。一方、プラセボ投与群における悪性腫瘍及び悪性リンパ腫の観察例数は、それぞれ予測例数0.259例、0.010例に対して0例であった（外国人データ）。,
   
   

   表1　悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の観察例数及び予測例数

   	プラセボ投与群a),b)			エンブレル投与群b)
   	全例の 追跡期間 （人・年）	悪性腫瘍		全例の 追跡期間 （人・年）	悪性腫瘍
   		観察 例数	予測 例数		観察 例数	予測 例数
   悪性リンパ腫	41	0	0.010	2855	5	0.914
   悪性リンパ腫 以外	41	0	0.249	2855	21	22.680
   悪性腫瘍合計	41	0	0.259	2855	26	23.594
   a）長期試験移行前の臨床試験におけるプラセボ投与患者を対象とした。 b）メトトレキサート併用例を含む。

10. 15.1.10 非黒色腫皮膚癌

    本剤投与と非黒色腫皮膚癌発現との関連性を検討するため、実際にこれらの癌が観察された例数と一般集団のデータから推定した予測例数を表2に示した。これらの予測例数は、症例毎の性、年齢をもとに参照データから推定した値を用いた。
    なお参照データは、非黒色腫皮膚癌がNational Cancer Institute SEERデータベースに含まれていないため、Southeastern Arizona Skin Cancer Registry（Harris et al, 2001）のデータを使用した。
    その結果、本剤投与群での非黒色腫皮膚癌の観察例数は、予測例数41.745例に対し、15例（皮膚扁平上皮癌4例、基底細胞癌11例）であった。一方、プラセボ投与群における非黒色腫皮膚癌の観察例数は、予測例数0.573例に対し、0例であった（外国人データ）。,
    
    

    表2　非黒色腫皮膚癌の観察例数及び予測例数

    	プラセボ投与群a),b)			エンブレル投与群b)
    	全例の 追跡期間 （人・年）	悪性腫瘍		全例の 追跡期間 （人・年）	悪性腫瘍
    		観察 例数	予測 例数		観察 例数	予測 例数
    皮膚扁平上皮癌	41	0	0.107	2618	4	8.221
    基底細胞癌	41	0	0.466	2618	11	33.524
    非黒色腫皮膚癌 合計	41	0	0.573	2618	15	41.745
    a）長期試験移行前の臨床試験におけるプラセボ投与患者を対象とした。 b）メトトレキサート併用例を含む。

本剤をマウス、ラット等のげっ歯類に投与すると、中和抗体陽性化と薬理学的活性の消失が認められ、十分な曝露量が得られない。このため、がん原性試験は実施されていない。

• 〈本剤〉

1. 16.1.1 生物学的同等性試験

   健康成人男子58名を対象にエタネルセプトBS皮下注25mgシリンジ0.5mL「TY」とエンブレル^®皮下注25mgシリンジ0.5mL^注1)を単回皮下投与して薬物動態を検討した。血清中薬物濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。C_max及びAUC_tの対数値の差の90%信頼区間は、同等性の判定基準であるlog（0.80）～log（1.25）の範囲であったため、両製剤は同等であることが示された⁴⁾。
   

   

   	Cmax （μg/mL）	AUCt （μg・hr/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）＊
   エタネルセプトBS 皮下注25mg シリンジ0.5mL「TY」	1.97± 0.86	431.28± 163.92	83.0± 29.8	115.1± 21.8
   エンブレル® 皮下注25mg シリンジ0.5mL注1)	1.74± 0.86	380.84± 142.77	81.1± 20.3	114.8± 18.3
   （平均値±標準偏差、n=58、＊：n=57）

   注1) 国内で承認されたエタネルセプト（遺伝子組換え）製剤

• 〈本剤〉
• 〈関節リウマチ〉

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験

   一定用量のメトトレキサート療法を受けているにもかかわらず活動性を有する関節リウマチ患者を対象としたエタネルセプトBS皮下注50mgシリンジ1.0mL「TY」及びEnbrel^®皮下注50mgシリンジ1.0mL^注2)週1回投与の二重盲検比較試験（有効性解析対象例数517例）における投与24週時のACR20改善率を示す。

   Mantel-Haenszel検定により地域間の調整を行った全地域における投与開始後24週のACR20改善率は、本剤が83.3%（219/263例）、Enbrel^®注2)が88.2%（224/254例）であり、ACR20改善率の差は-4.8%、95%信頼区間は-10.81%～1.12%であった。ACR20改善率の差の95%信頼区間が、あらかじめ設定した同等性許容域（±15%）の範囲内であったことから、本剤の有効性はEnbrel^®注2)と同等であることが確認された⁵⁾。

   24週時におけるACR20改善率

   	エタネルセプトBS 皮下注50mg シリンジ1.0mL 「TY」 （263例）	Enbrel® 皮下注50mg シリンジ1.0mL注2) （254例）
   ACR20改善率	83.3% （219/263例）	88.2% （224/254例）
   ACR20改善率の差＊ ［95%信頼区間］	-4.8 ［-10.81、1.12］
   ＊地域を層別因子としたMantel-Haenszel法により算出

   注2) 欧州で承認されたエタネルセプト（遺伝子組換え）製剤

エタネルセプトは、ヒトTNF可溶性レセプター部分が、TNFα及びLTαを捕捉し、細胞表面のレセプターとの結合を阻害することで、抗リウマチ作用、抗炎症作用を発揮すると考えられている。
エタネルセプトはU937細胞表面のTNF受容体に対するTNFの結合を阻害した^6),7)（解離定数（Ki）＝1×10^-10M）。

• 〈本剤〉

本剤の可溶性TNFα及び可溶性LTαに対する結合親和性はエンブレル^®注3)及びEnbrel^{®注4),注5)}と同程度であった⁸⁾。

本剤はマウス線維芽細胞株WEHI-13VAR細胞においてTNFα誘導性細胞傷害を抑制し、そのTNFα中和活性はエンブレル^®注3)及びEnbrel^{®注4),注5)}と同程度であった⁸⁾。

死細胞由来プロテアーゼ活性をマーカーとしてADCC活性を検討したところ、本剤及びエンブレル^®注3)及びEnbrel^®注4)ともにADCC活性が認められ、本剤のADCC活性はエンブレル^®注3)及びEnbrel^®注4)より高かった⁸⁾。

本剤は反復投与（皮下）することにより、マウスコラーゲン誘発関節炎モデルにおいて関節炎の発症を抑制し、その程度はEnbrel^®注5)と同様であった⁹⁾。