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患者の状態を十分に観察し、本剤投与の可否を慎重に検討すること。タンパク質の負荷により腎機能が悪化するおそれがある。

1. 14.1.1 調製手順
   1. (1) 未開封（凍結状態）のボトルを冷蔵庫で保管して解凍する（解凍の目安時間は4～8時間）。ボトルを静かに回転させて、内部に氷がないことを確認する。
   2. (2) 「6.用法及び用量」の調製方法（混合比）に従い、強化乳を調製する。母乳をプリミーフォート経腸用液6又はプリミーフォート経腸用液8のボトルに添加し、さらに必要な場合にはプリミーフォート経腸用液CFを添加し、ボトルを静かに回転させて混合する。
2. 14.1.2 解凍を開始してから、48時間以内に使用すること。解凍後は冷蔵保管し、再凍結しないこと。
3. 14.1.3 強化乳の調製及び取扱い時は、滅菌手袋と器具を使用して実施すること。

1. 14.2.1 可塑剤としてDEHP［di-（2-ethylhexyl）phthalate：フタル酸ジ-（2-エチルヘキシル）］を含むポリ塩化ビニル製の栄養セット及びフィーディングチューブ等を使用した場合、DEHPが製剤中に溶出するので、DEHPを含む栄養セット、フィーディングチューブ等の使用を避けること。
2. 14.2.2 本剤は経腸栄養剤であるため、静脈内へは投与しないこと。

1. 17.1.1 国内第III相試験

   在胎31週0日以前に出生し、登録まで絶食又は母乳による栄養補給のみであった、NICUに入院中の生後10日以内の極低出生体重児（出生体重1,500g未満）147例を対象とした無作為化非盲検並行群間比較試験において、本剤で強化した母乳を用いた栄養補給又はウシ由来強化剤で強化した母乳を用いた栄養補給（標準栄養）を行った。
   栄養補給は、以下のとおり実施された。

   1. (1) 出生～栄養強化開始前

      いずれの群でも、出生後24時間以内（最長3日以内）に母乳による経腸栄養を10～20mL/kg/日から開始し、1日ごとに10～30mL/kg/日ずつ増量することとされ、1日あたりの経腸栄養量を2～3時間ごとに複数回に分割して投与することとされた。また、静脈栄養は、生後数時間以内に開始し、経腸栄養量が120mL/kg/日に達した時点又は児の血糖値が安定した時点で終了することとされた。

   2. (2) 栄養強化期
      • 〈本剤群〉

        経腸栄養量が50mL/kg/日に達した時点から、「6.用法及び用量」のとおり本剤と母乳を混合して調製した強化乳を、下表に従い、体重増加速度、在胎期間、子宮内発育遅延の有無、補給時間、水分制限の要否、タンパク質及びエネルギーの必要量等を考慮して、増量又は切替えを行いながら投与することとされた。

        表 本剤群の栄養補給プロトコル

        栄養補給の段階	強化乳の増量又は切替えの方法
        経腸栄養量が50mL/kg/日に達した時点	「強化乳6」を開始する。
        	↓経腸栄養量を漸増
        経腸栄養量が100mL/kg/日に達した時点	主に生母の母乳を使用し、かつ補給時間が30分以内の場合：「強化乳6」を継続する。 主にドナーミルクを使用、又は補給時間が30分超の場合：「強化乳6、CF4%追加」に切り替える。
        	↓経腸栄養量を漸増
        水分制限aがない場合
        経腸栄養量が160mL/kg/日に達した後	160mL/kg/日の経腸栄養量で3日間投与し、発育が十分bの場合には、同じ強化乳を継続する。発育が十分bでない場合には、下表に従い、使用している強化乳に応じた強化乳の切替えを行う。「強化乳8、CF8%追加」でも発育が十分bでない場合には、経腸栄養量を160mL/kg/日超に増量する。 切替え前 切替え後 「強化乳6」 「強化乳6、CF4%追加」 「強化乳6、CF4%追加」 在胎25週0日未満で出生した場合、又は出生体重が10パーセンタイル以下であった場合：「強化乳8、CF4%追加」 在胎25週0日以上で出生し、かつ出生体重が10パーセンタイル超であった場合：「強化乳6、CF8%追加」 「強化乳6、CF8%追加」 「強化乳8、CF8%追加」 「強化乳8、CF4%追加」 「強化乳8、CF8%追加」
        水分制限aがある場合
        経腸栄養量が130mL/kg/日に達した時点	主に生母の母乳を使用し、かつ補給時間が30分以内の場合：「強化乳8」に切り替える。 主にドナーミルクを使用、又は補給時間が30分超の場合：「強化乳8、CF4%追加」に切り替える。
        経腸栄養量が130mL/kg/日に達した後	130mL/kg/日の経腸栄養量で3日間投与し、発育が十分bの場合には、同じ強化乳を継続する。発育が十分bでない場合には、下表に従い、使用している強化乳に応じた強化乳の切替えを行う。「強化乳8、CF8%追加」でも発育が十分bでない場合には、経腸栄養量を130mL/kg/日超に増量する。 切替え前 切替え後 「強化乳8」 「強化乳8、CF4%追加」 「強化乳8、CF4%追加」 「強化乳8、CF8%追加」
        a：医学的理由により経腸栄養量が130mL/kg/日以上160mL/kg/日未満に制限されている場合 b：3日間の体重増加速度が15g/kg/日以上の場合

        また、下表のとおり、修正34週1日から3日以上かけて標準栄養に徐々に切り替えることとされた。

        移行プロトコル
        スケジュール （1日）	修正34週 0日	移行 1日目	移行 2日目	移行 3日目	移行 完了
        1回目	本剤	標準	標準	標準	標準
        2回目	本剤	本剤	本剤	標準	標準
        3回目	本剤	本剤	標準	標準	標準
        4回目	本剤	本剤	本剤	本剤	標準
        5回目	本剤	標準	標準	標準	標準
        6回目	本剤	本剤	本剤	標準	標準
        7回目	本剤	本剤	標準	標準	標準
        8回目	本剤	本剤	本剤	本剤	標準
        本剤：本剤と母乳を混合して調製した強化乳による栄養補給 標準：標準栄養

      • 〈標準栄養群〉

        経腸栄養量が100～120mL/kg/日に達した時点から、HMS-1又はHMS-2の標準量の半量（1包を母乳60mLと混合）で調製した強化乳を投与開始し、その数日後からHMS-1又はHMS-2の標準量（1包を母乳30mLと混合）で調製した強化乳を投与することとされた。なお、出生体重1000g未満の児では、治験責任医師の判断により、経腸栄養量が50mL/kg/日に達した時点から、標準量の半量で調製した強化乳を投与開始してもよいこととされた。
        Intent-to-Treat集団（本剤群77例、標準栄養群70例）において、主要評価項目である出生から修正34週0日までの体重増加速度について、本剤群と標準栄養群の群間差の平均値［片側97.5%信頼区間下限値］は1.48［0.3214］g/kg/日であり、片側97.5%信頼区間の下限値は非劣性限界値-1.45g/kg/日を上回ったことから、本剤の標準栄養に対する非劣性が示された。
        安全性解析対象集団147例（本剤群：77例、標準栄養群：70例）における副作用の発現割合は、本剤群で7.8%（6例）、標準栄養群で1.4%（1例）であった。発現した副作用は、本剤群では胃食道逆流性疾患2.6%（2例）、腹部膨満、下痢、消化不良、栄養補給不耐性、高カリウム血症各1.3%（1例）、標準栄養群では胃炎1.4%（1例）であった¹⁾ 。

• 〈プリミーフォート経腸用液6、プリミーフォート経腸用液8〉

  プリミーフォート経腸用液6又は8と母乳を混合して調製した強化乳により、160mL/kg/日の投与で米国小児科学会栄養委員会のガイダンス²⁾ におけるタンパク質、エネルギー及びミネラル（カルシウム、塩素、銅、マグネシウム、リン、カリウム、ナトリウム、亜鉛）の推奨量の補給が可能になる。また、プリミーフォート経腸用液8と母乳を混合して調製した強化乳により、混合する母乳中のタンパク質が想定値よりも低い場合、医学的に水分制限が必要で160mL/kg/日の投与が困難な場合等にもタンパク質の推奨量の補給が可能になる。

• 〈プリミーフォート経腸用液CF〉

  プリミーフォート経腸用液CFを母乳に混合することにより、母乳中のエネルギーが想定値よりも低い場合等に、エネルギーの追加補給が可能になる。