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1. 汎血球減少（0.2％）等の骨髄抑制

汎血球減少，白血球減少，好中球減少，血小板減少，出血，貧血等があらわれることがあるので，頻回に血液検査を行うなど観察を十分に行い，異常が認められた場合には減量，休薬，中止等の適切な処置を行うこと。

2. ショック（0.2％），アナフィラキシー（頻度不明）

ショック，アナフィラキシーを起こすことがあるので，観察を十分に行い，チアノーゼ，呼吸困難，胸内苦悶，血圧低下等の症状があらわれた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。

3. 間質性肺炎（0.1％未満）

発熱，咳嗽，呼吸困難，胸部X線異常，好酸球増多等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止し，副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

その他の副作用

1. 肝臓

10％以上又は頻度不明 

AST（GOT）上昇，ALT（GPT）上昇

2. 肝臓

1〜10％未満 

ビリルビン上昇，γ-GTP上昇，Al-P上昇，LDH上昇

3. 腎臓

1〜10％未満 

BUN上昇，クレアチニン上昇，尿蛋白

4. 消化器

10％以上又は頻度不明 

悪心・嘔吐，食欲不振

5. 消化器

1〜10％未満 

口内炎，下痢，腹痛，便秘

6. 過敏症^注

1〜10％未満 

発疹

7. 皮膚

10％以上又は頻度不明 

脱毛

8. 皮膚

1％未満 

紅斑，そう痒，色素沈着

9. 精神神経系

1〜10％未満 

頭痛

10. 精神神経系

1％未満 

しびれ，一過性皮質盲

11. 循環器

1〜10％未満 

頻脈

12. 循環器

1％未満 

心電図異常，不整脈，血圧低下

13. 電解質

1％未満 

ナトリウム異常，クロール異常，カリウム異常，カルシウム異常

14. その他

10％以上又は頻度不明 

倦怠感，発熱，注射部位反応^※（発赤，腫脹，疼痛，壊死，硬結等）

15. その他

1％未満 

顔面潮紅，浮腫，血清総蛋白減少，味覚異常

^※：頻度不明

注：このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。

高齢者への投与

高齢者では，一般に生理機能（骨髄機能，肝機能，腎機能等）が低下しており，本剤の投与で骨髄抑制等の副作用の発現率が高い傾向が認められているので，頻回に臨床検査を行い，用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。また，妊娠する可能性のある女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性には，適切な避妊をするよう指導すること。［妊娠中に本剤を投与された患者で児の奇形が報告されており、動物実験（ラット，ウサギ）で催奇形性、胎児毒性が認められている。また，マウスに本剤10mg/kg以上を投与した結果，マウス精原細胞に染色体異常が認められたとの報告がある。］

2.

授乳婦に投与する場合には授乳を中止させること。［動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。］

小児等への投与

1.

小児に投与する場合は副作用の発現に特に注意し，慎重に投与すること。なお，小児の胚細胞腫瘍に対する確立された標準的な他の抗悪性腫瘍剤との併用療法においては，併用療法に付随する副作用（消化器障害，骨髄抑制，肺障害等）の発現に十分注意し，慎重に投与すること。

2.

小児悪性固形腫瘍（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍，横紋筋肉腫，神経芽腫，網膜芽腫，肝芽腫その他肝原発悪性腫瘍，腎芽腫その他腎原発悪性腫瘍等）に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法においては，骨髄抑制の発現に十分注意し，慎重に投与すること。

3.

低出生体重児，新生児に使用する場合には十分注意すること。［外国において，ベンジルアルコールの静脈内大量投与（99〜234mg/kg）により，中毒症状（あえぎ呼吸，アシドーシス，痙攣等）が低出生体重児に発現したとの報告がある。本剤は添加物としてベンジルアルコールを含有している。］

適用上の注意

1. 調製時

(1)

本剤は溶解時の濃度により，結晶が析出することがあるので0.4mg/mL濃度以下になるよう生理食塩液等の輸液に溶解して投与すること。溶解後はできるだけ速やかに使用すること。

(2)

本剤は細胞毒性を有するため，調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚に薬液が付着した場合には，直ちに多量の流水でよく洗い流すこと。

2. 投与経路

皮下，筋肉内には投与しないこと。

3. 投与時

(1)

静脈内投与により血管痛，静脈炎を起こすおそれがあるので，注射部位，注射法に十分注意すること。

(2)

静脈内投与に際し，薬液が血管外に漏れると，注射部位に硬結・壊死等を起こすことがあるので，薬液が血管外に漏れないように慎重に投与すること。

4. 投与速度

急速静脈内投与により一過性血圧低下，不整脈が報告されている。これを防ぐため30〜60分かけてゆっくり点滴静注すること。血圧低下等があらわれた場合には投与を中止し，輸液の投与又は他の支持療法等の適切な治療を行うこと。

5. その他

(1)

本剤を希釈せずに用いると，ポリウレタン製のカテーテルでは，亀裂を生じ漏出するとの報告があるので，1.0mg/mL以上の高濃度でのポリウレタン製のカテーテルの使用を避けること。¹¹⁾

(2)

可塑剤としてDEHP〔di-(2-ethylhexyl)phthalate：フタル酸ジ-(2-エチルヘキシル)〕を含むポリ塩化ビニル製の点滴セット，カテーテル等を使用した場合，DEHPが溶出するので，DEHPを含むポリ塩化ビニル製の点滴セット，カテーテル等の使用を避けること。^12）

(3)

本剤を希釈せずに用いると，セルロース系のフィルターを溶解するとの報告があるので，1.0mg/mL以上の高濃度でのセルロース系のフィルターの使用を避けること。

(4)

本剤を希釈せずに用いると，アクリル又はABS樹脂（アクリロニトリル・ブタジエン・スチレンの重合体）製のプラスチック器具に，ひび割れが発生し漏出するので，アクリル又はABS樹脂製のプラスチック器具の使用を避けること。

(5)

ポリカーボネート製の三方活栓や延長チューブ等を使用した場合，そのコネクター部分にひび割れが発生し，血液及び薬液漏れ，空気混入等の可能性があるので注意すること。

その他の注意

1.

小児悪性固形腫瘍において，網膜芽腫に対し3歳以下の低出生体重児，新生児，乳児，幼児にはエトポシドとして1日量を5mg/kg，肝芽腫に対し体重10kg未満の小児等にはエトポシドとして1日量を3.3mg/kgとした報告がある。^13),14)

2.

動物実験（イヌ，ラット）で精巣の萎縮，精子形成障害が発現し，投与後約1カ月の休薬において回復性は認められなかった。これらの毒性については，別の動物実験で投与後2又は3カ月の休薬において回復又は回復傾向が認められている。

3.

細菌での修復試験，復帰変異試験，マウスの小核試験において変異原性が認められている。

薬物動態

血中濃度及び尿中排泄¹⁾

癌患者への5日間連続点滴静脈内投与において，血中濃度の推移は2相性の減衰曲線を示し，初回投与後の半減期（t_1/2）はα相で0.13〜0.39時間，β相で3.33〜4.85時間であった。更に，5日目投与後の血中濃度の推移と比較した結果，蓄積傾向は認められなかった。
また，5日間の尿中未変化体排泄率は32〜61％であった。

臨床成績

単独静脈内投与の適応疾患別奏効率（解析対象症例：394症例）^15)〜19)

(1) 疾患名：肺小細胞癌

解析対象症例数：118
著効（CR）：0
有効（PR）：40
不変（NC）：60
進行（PD）：18
著効率％（CR）：0
奏効率％（CR＋PR）：33.9

(2) 疾患名：悪性リンパ腫^※)

解析対象症例数：71
著効（CR）：8
有効（PR）：21
不変（NC）、進行（PD）：42
著効率％（CR）：11.3
奏効率％（CR＋PR）：40.8

(3) 疾患名：急性白血病^※)

解析対象症例数：56
著効（CR）：4
有効（PR）：10
不変（NC）、進行（PD）：42
著効率％（CR）：7.1
奏効率％（CR＋PR）：25.0

(4) 疾患名：睾丸腫瘍

解析対象症例数：50
著効（CR）：1
有効（PR）：6
不変（NC）：25
進行（PD）：18
著効率％（CR）：2.0
奏効率％（CR＋PR）：14.0

(5) 疾患名：膀胱癌

解析対象症例数：43
著効（CR）：0
有効（PR）：5
不変（NC）：25
進行（PD）：13
著効率％（CR）：0
奏効率％（CR＋PR）：11.6

(6) 疾患名：絨毛性疾患

解析対象症例数：56
著効（CR）：29
有効（PR）：16
不変（NC）：7
進行（PD）：4
著効率％（CR）：51.8
奏効率％（CR＋PR）：80.4

^※)　著効＝完全寛解，有効＝不完全寛解，不変・進行＝無寛解

薬効薬理

1. 抗腫瘍作用^20),21)

マウス可移植性P388白血病，ルイス肺癌に対して抗腫瘍作用が認められた。
ヌードマウスの可移植性ヒト悪性リンパ腫（Case 2 及びCase 6），ヒト肺癌（LX-1，Lu-134，N231，Lu-24，Lu-61）に対して増殖抑制効果を示した。

2. 作用機序^22)〜25)

細胞周期のS期後半からG₂期にある細胞に対して殺細胞作用を示し，その機序は，DNAに対する直接作用ではなく，DNA構造変換を行う酵素トポイソメラーゼIIの活性を阻害するなどが考えられる。また，この殺細胞作用は作用濃度と作用時間の双方に依存して増強する。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

エトポシド（Etoposide）

化学名

(5R,5aR,8aR,9S)-9-{[4,6-O-(1R)-Ethylidene-β-D-glucopyranosyl]oxy}-5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5,8,8a,9 -tetrahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-6(5aH)-one

構造式

分子式

C₂₉H₃₂O₁₃

分子量

588.56

性状

エトポシドは，白色の結晶又は結晶性の粉末である。メタノールにやや溶けにくく，エタノール(99.5)に溶けにくく，水に極めて溶けにくい。

融点

約260℃（分解）

包装

ベプシド注100mg：5mL（エトポシド100mg含有）10バイアル

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)

涌井　昭他：癌と化学療法，13(2)，319(1986)

2)

木村禧代二他：癌と化学療法，12(4)，851(1985)

3)

Ratain,M.J.et al.：Blood，70(5)，1412(1987)

4)

Pui,C.H.et al.：New Eng.J.Med.，325(24),1682(1991)

5)

Pedersen-Bjergaard,J.et al.：Lancet，338(10),359(1991)

6)

Sugita,K.et al.：Am.J.Ped.Hema.Oncol.，15(1)，99(1993)

7)

黒田浩明他：小児外科，27(10)，1246(1995)

8)

平林一美他：日小児血液会誌，9，223(1995)

9)

Pein, F. et al.：J. Clin. Oncol., 12（5），931（1994）

10)

Czauderna, P. et al.：Eur. J. Pediatr. Surg., 10, 300（2000）

11)

横山晴子他：薬学雑誌，118(12)，581(1998)

12)

幸保文治：医学と薬学，40(5)，857(1998)

13)

Friedman, D. L. et al.：J. Clin. Oncol., 18（1）, 12（2000）

14)

Katzenstein, H. M. et al.：J. Clin. Oncol., 20（16）,3438（2002）

15)

門　政男他：癌と化学療法，13(1)，116(1986)

16)

今野　淳他：癌と化学療法，13(4)，931(1986)

17)

森山美昭他：臨床血液，26(11)，1774(1985)

18)

鈴木騏一他：癌と化学療法，13(9)，2772(1986)

19)

竹内正七他：日本癌治療学会誌，21(6)，1266(1986)

20)

森田真寿行他：日薬理誌，87(1)，53(1986)

21)

岡本一也他：薬理と臨床，5(12)，2175(1995)

22)

Izumi,Y.et al.：Acta Haematol.Jpn.，48，1371(1985)

23)

Wozniak,A.J.et al.：Cancer Research，43，120(1983)

24)

Krishan,A.et al.：J.Cell.Biology，66，521(1975)

25)

Chen,G.L.et al.：J.Biol.Chem.，259(21)，13560(1984)

＊＊文献請求先

クリニジェン株式会社

〒103-0027 東京都中央区日本橋1−16−3

TEL 0120-192-109

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

＊＊製造販売元

クリニジェン株式会社

東京都中央区日本橋1−16−3