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劇薬
処方箋医薬品注)
通常、成人にはクラドリビンとして、1日量0.09mg/kgの7日間持続点滴静注を1コースとする。
通常、成人にはクラドリビンとして、1日量0.09mg/kgを7日間持続点滴静注し、3～5週間休薬する。これを1コースとし、投与を繰り返す。
通常、成人にはクラドリビンとして、1日量0.12mg/kgを1日1回2時間かけて点滴静注する。これを5日間連日行い、少なくとも23日間休薬する。これを1コースとし、投与を繰り返す。
骨髄抑制により感染症が増悪することがある。,,
腫瘍崩壊症候群の発現を抑えるため、高尿酸血症治療剤の投与及び適切な水分補給等を考慮すること。
副作用が強くあらわれるおそれがある。
肝障害を悪化させるおそれがある。
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（マウス、ウサギ）で催奇形性が報告されている。,
授乳しないことが望ましい。本剤のヒトにおける乳汁への移行は不明である。
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。本剤は、主として腎臓から排泄されるため、高齢者では腎機能が低下していることが考えられ、高い血中濃度が持続するおそれがある。
汎血球減少（頻度不明）、リンパ球減少（87.0%）、好中球減少（79.8%）、白血球減少（77.9%）、血小板減少（53.8%）、貧血［赤血球減少（48.1%）、ヘマトクリット値減少（45.7%）、ヘモグロビン減少（45.2%）］が発現又は増悪し、遷延性に推移することがある。本剤の骨髄抑制作用は投与開始後最初の1ヵ月間が最も顕著である。,,
カンジダ等の真菌、サイトメガロウイルス等によるウイルス、ニューモシスチスなどによる敗血症、肺炎等の重症日和見感染があらわれることがある。異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、抗生剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤の投与など適切な処置を行うこと。
進行性多巣性白質脳症（PML）があらわれることがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害、視覚障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
本剤の高用量（持続点滴静注の通常用量の4～9倍）を投与された患者において、重篤な神経毒性（非可逆的不全対麻痺・四肢不全麻痺）が報告されている。神経毒性の発現は用量相関性があると思われるが、通常の用法及び用量でもまれに重篤な神経毒性があらわれることがある。神経毒性があらわれた場合には、休薬又は投与中止を考慮すること。,
高用量
0.3～0.5mg/kg/日×7～14日
不全対麻痺、四肢不全麻痺
0.15～0.2mg/kg/日×7日
ギラン・バレー症候群、ブラウン・セカール症候群
通常用量
0.09mg/kg/日×7日
錯乱、不安・うつ、便秘
腫瘍容積の大きな患者で腫瘍崩壊症候群があらわれることがある。
呼吸困難、咳、発熱等の症状が認められた場合には速やかにX線検査を行い、本剤の投与を中止するとともに、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）などがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、発熱、口腔粘膜の発疹、口内炎などが認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。
10%以上
5～10%未満
5%未満
頻度不明
皮膚
発疹
多形滲出性紅斑、そう痒
疼痛、紅斑、蕁麻疹、紫斑
筋骨格
関節痛、筋肉痛、肩こり
筋脱力、緊張亢進
精神神経系
頭痛
めまい、末梢神経障害
不眠、不安、傾眠、失調、神経障害
眼
飛蚊症
結膜炎
消化器
悪心
下痢、嘔吐
便秘、腹痛、胃炎、口唇炎、口内炎
鼓腸放屁
肝臓
ALT上昇、AST上昇
γ-GTP上昇、アルカリフォスファターゼ上昇、ウロビリノーゲン陽性、LDH上昇
ビリルビン上昇
電解質
カリウム上昇、カルシウム上昇、カリウム低下、カルシウム低下、ナトリウム低下、クロール上昇
循環器
頻脈、血圧上昇、不整脈、狭心症、心房細動、心電図異常（A-Vブロック）、潮紅
心雑音
呼吸器
PaO2低下、PaCO2低下、咽頭痛、胸部X線像異常、呼吸困難、胸膜炎
呼吸音異常、咳嗽、胸音異常、息切れ
血液
CD4陽性リンパ球減少、好酸球増多、IgM減少、IgG減少、IgA減少
好塩基球増多、リンパ球数異常、血小板増加、ヘマトクリット値増加、IgG増加、好酸球減少、単球増多、発熱性好中球減少症
溶血性貧血、凝固異常
泌尿器
蛋白尿
血尿、尿沈渣異常
尿糖、BUN上昇、BUN低下、頻尿、出血性膀胱炎
クレアチニン上昇
注射部位
注射部位反応
腫脹、血栓
その他
総蛋白減少、発熱、体重減少、感染（症）注1)
アルブミン低下、疲労
食欲不振、季肋部疼痛、体重増加、末梢性浮腫
悪寒、無力症、発汗、体幹痛、浮腫、CRP上昇
持続点滴静注の通常用量の4～9倍の投与量において、投与開始後1～2週目に急性腎毒性及び重篤な骨髄抑制（好中球減少、白血球減少、血小板減少、赤血球減少等）、また、投与開始後5週目以降に非可逆的な神経毒性（不全対麻痺・四肢不全麻痺）の発現が報告されている。神経毒性の発現は用量相関性があると思われるが、通常の用法及び用量でもまれに報告されている。 急性の腎毒性は特に他の腎毒性を示す薬剤、治療との併用で観察されている2) 。
重篤な骨髄抑制に対しては、輸血、G-CSF等の支持療法が有効であると考えられる。
本剤の換算量（0.09mg/kg又は0.09mL/kg）を生理食塩液500～1000mL入り点滴バッグに加えて調製すること。
本剤の換算量（0.12mg/kg又は0.12mL/kg）を生理食塩液100～500mL入り点滴バッグに加えて調製すること。
本剤は配合変化試験を実施していないため、他の静注用薬剤等との配合又は同じ静注ラインでの同時注入は避けること。
アルキル化剤を含む併用化学療法による前治療歴を有する患者に、本剤での治療後、二次発癌（急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群）が発生したとの報告がある。
日本人のリンパ系腫瘍患者9例に、クラドリビン0.06又は0.09mg/kg/日の7日間持続点滴静注を行った。0.06mg/kg/日を投与した3例の血漿中未変化体のCmaxは5.3±0.5ng/mL（平均値±標準偏差）、定常状態における血漿中未変化体濃度（Css）は4.5±0.5ng/mL、AUCは760.3±85.8ng・hr/mL、t1/2は投与終了後22.5±7.4時間であった。また、0.09mg/kg/日を投与した6例のCmaxは6.0±1.1ng/mL、Cssは5.3±0.9ng/mL、AUCは893.7±153.7ng・hr/mL、t1/2は投与終了後30.3±9.5時間であった6),7) 。
パラメータ／投与量
0.09mg/kg/日
Cmax（ng/mL）
6.0±1.1
Css（ng/mL）
5.3±0.9
AUC（ng・hr/mL）
893.7±153.7
t1/2（hr）
30.3±9.5
日本人の低悪性度非ホジキンリンパ腫患者9例に、クラドリビン0.09又は0.12mg/kg/日の2時間点滴静注・5日間連日投与を行った。未変化体の血漿中動態は各投与量において、投与1日目と投与5日目で大きな違いはみられず、連日投与に伴う蓄積はほとんどみられなかった8) 。
投与日
0.12mg/kg/日
1
53.3±26.0
5
53.9±23.1
tmax（hr）
1.8±0.3
2.1±0.0
205.9±96.5
238.2±104.6※
7.0±1.3
9.8±3.0
CL（L/hr/kg）
0.68±0.26
0.52±0.19
Vz（L/kg）
7.0±3.5
7.1±2.2
※AUC（0→24）
クラドリビンのヒト血漿蛋白結合率は約20%であった9) （in vitro）。
日本人のリンパ系腫瘍患者9例に、クラドリビン0.06又は0.09mg/kg/日の7日間持続点滴静注を行った。未変化体及び未変化体＋代謝物（2-chloroadenine）の尿中排泄量はいずれも投与期間中ほぼ一定で、総投与量に対する尿中累積排泄率は未変化体で23.0～56.5%、未変化体＋代謝物で25.7～57.2%であり、総投与量の約38%が代謝を受けずに尿中に排泄された。また、各尿中累積排泄率とクレアチニン・クリアランスとの間に有意な相関性は認められないが、クレアチニン・クリアランスが比較的低い患者において、他の患者に比べて、未変化体の尿中累積排泄率は低く、血漿中未変化体のt1/2も長くなる傾向が見られた6) 。
日本人の低悪性度非ホジキンリンパ腫患者9例に、クラドリビン0.09又は0.12mg/kg/日の2時間点滴静注・5日間連日投与を行った。未変化体の尿中排泄率は試験期間中、ほぼ一定であり、各投与量における累積尿中排泄率はそれぞれ投与量の約40%であった。また、累積尿中排泄率とクレアチニン・クリアランスの間には統計学的に有意な正の相関が認められた8) 。
ヘアリーセル白血病患者10例を対象とし、本剤0.09mg/kg/日を7日間持続点滴静注した。有効性の成績は以下のとおりであった10) 。
完全寛解（CR）
部分寛解（PR）
有効率（完全寛解及び部分寛解）
5例
2例
70.0%（7/10）
主な副作用は、発熱6例（60%）、嘔吐4例（40%）、頭痛、悪心、体重減少各3例（30%）であった。
非ホジキンリンパ腫患者（適応外症例を含む）45例を対象とした臨床試験において、適格例41例における臨床成績は以下のとおりであった11) 。
6例
18例
58.5%（24/41）
本剤0.09mg/kg/日を7日間点滴静注・4週間毎に3コースを投与された非ホジキンリンパ腫患者45例中（適応外症例を含む）主な副作用は、悪心11例（24.4%）、頭痛、ヘルペスウィルス感染症各9例（20.0%）、発疹8例（17.8%）、体重減少7例（15.9%）であった。
再発・再燃又は治療抵抗性の低悪性度非ホジキンリンパ腫患者23例を対象とした臨床試験において、適格例18例における臨床成績は以下のとおりであった8) 。
7例
50.0%（9/18）
本剤0.12mg/kg/日を2時間点滴静注・5日間連日投与注2) された低悪性度非ホジキンリンパ腫患者20例について、投与コース毎に骨髄抑制発現及び回復の期間を解析した結果を表1に示す。
項目
発現例数（%）
当該コース投与前値注3)中央値（範囲）
当該コース最低値注3)中央値（範囲）
最低値までの期間［日］中央値（範囲）
回復例数注4)（%）
最低値からの回復期間［日］中央値（範囲）
好中球減少
第1コース（20例）
17/19注5)（89.5%）
2,300（1,518-5,253）
966（340-1,922）
15（11-31）
12（70.6%）
12（5-30）
第2コース（15例）
11（73.3%）
2,059（1,501-3,220）
1,104（143-1,725）
15（9-29）
9（81.8%）
8（6-22）
第3コース（11例）
2,160（1,654-3,791）
1,276（752-1,984）
17（8-37）
5（55.6%）
8（8-9）
血小板減少
6（30.0%）
14.8（12.2-18.1）
9.7（2.2-11.1）
24（15-40）
1（16.7%）
14（14-14）
5（33.3%）
12.4（11.1-15.9）
10.6（6.7-11.5）
25（3-29）
2注6)（50.0%）
8.5（7-10）
5（45.5%）
16.2（12.0-19.3）
11.4（8.9-14.1）
30（23-38）
2（40.0%）
9（8-10）
ヘモグロビン減少
7（35.0%）
11.4（10.1-13.7）
9.9（8.8-11.3）
23（3-40）
1（14.3%）
24（24-24）
6（40.0%）
11.8（9.6-15.0）
11.1（8.8-12.7）
17.5（3-38）
2（33.3%）
13（8-18）
11.5（9.9-14.2）
9.8（9.8-13.0）
8（3-37）
11.5（8-15）
安全性評価症例23例全例（100%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用［10%以上を記載］は、自他覚症状として感染症注7) 、悪心、注射部位反応［各7例30.4%］、発疹（皮膚障害）［5例21.7%］、頭痛、下痢、便秘、胃炎、疲労［各3例13.0%］であった。また、臨床検査値については好中球減少、白血球減少［各21例91.3%］、リンパ球減少［20例87.0%］、CD4陽性リンパ球減少［19例82.6%］、血小板減少、赤血球減少［各13例56.5%］、ヘモグロビン減少［10例43.5%］、ALT上昇［5例21.7%］、AST上昇、好酸球増多［各4例17.4%］、IgA減少、総蛋白減少、γ-GTP上昇［各3例13.0%］が認められた。
本剤の投与開始後に認めた好中球減少、血小板減少、ヘモグロビン減少の最低値、最低値までの期間及び最低値からの回復期間を表2に示す（上段：全例、下段：ヘアリーセル白血病［HCL］例）。これらの副作用で最低値に至るまでの日数は13～17日（中央値）であり、回復までの期間は8～13.5日（中央値）であった。本データは国内で実施された臨床試験で本剤が投与された81例（うちヘアリーセル白血病患者10例）の1コース目のデータである。また、繰り返し投与が施行された低悪性度非ホジキンリンパ腫患者45例について投与コース毎に解析した結果を表3に示す。コースを重ねると発現時期、最低値並びに最低値までの期間には差を認めないが、特に血小板減少においては休薬期間内に回復した症例が少なく、回復までの期間が延長する可能性がある6),10),11),12) 。
投与前値注8)中央値（範囲）
最低値注8)中央値（範囲）
最低値からの回復期間注9) ［日］中央値（範囲）
全例
50（62.5%）
2,437（270～5,904）
1,168（39～1,933）
15.5（6～43）
8（3～50）
HCL
8（80.0%）
1,655（270～5,276）
652（39～1,484）
15（8～30）
8（5～50）
17（21.0%）
12.0（5.4～28.5）
5.3（2.0～9.4）
13（3～43）
13.5（5～19）
2（20.0%）
5.7（5.4～6.0）
3.75（3.7～3.8）
8（8～8）
11.5（8～15）
21（25.9%）
10.5（8.1～12.3）
9.5（5.8～10.9）
17（7～36）
9（3～53）
8.55（8.1～9.0）
6.4（6.1～6.7）
15（15～15）
29.5（6～53）
上段：国内投与全81例での集計、下段：ヘアリーセル白血病患者10例での集計
当該コース投与前値注10)中央値（範囲）
当該コース最低値注10)中央値（範囲）
回復例数注11)（%）
第1コース（45例）
29/44注12)（65.9%）
2,401（1,176-5,862）
1,196（334-1,933）
17（8-43）
18（62.1%）
5.5（3-13）
第2コース（35例）
28（80.0%）
2,402（1,328-4,788）
881（340-1,955）
16.5（4-39）
16（57.1%）
5（3-18）
第3コース（22例）
17（77.3%）
1,914（700-8,598）
975（447-1,782）
16（2-43）
8注13)（50.0%）
10（3-22）
9（20.0%）
12.2（10.2-16.3）
8（2-9.4）
28（3-43）
3（33.3%）
12（5-15）
12（34.3%）
11.05（7.5-18.1）
7（2.3-9.9）
14.5（6-42）
4（33.3%）
5（4-17）
8（36.4%）
10.45（7.2-12.8）
7.9（3.4-9.8）
23（2-43）
2（25.0%）
8（6-10）
11（24.4%）
10.6（9.1-12.3）
9.6（6-10.6）
28（8-36）
3（27.3%）
13（3-13）
9（25.7%）
10.7（9.7-12.4）
9.6（7-10.9）
14（4-39）
7（77.8%）
15（3-32）
5（22.7%）
11（10.2-12.6）
10.1（8.8-10.8）
9（2-25）
4（80.0%）
7.5（3-13）
ヘアリーセル白血病を対象とした使用成績調査において、103例中86例（83.5%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用（10%以上を記載）は、白血球減少（50例48.5%）、好中球減少（30例29.1%）、血小板減少（27例26.2%）、貧血（22例21.4%）、好酸球増多（14例13.6%）、発疹、リンパ球減少（各13例12.6%）、ALT上昇（12例11.7%）、発熱性好中球減少症、総蛋白減少（各11例10.7%）であった。再発・再燃又は治療抵抗性の低悪性度又はろ胞性B細胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫を対象とした使用成績調査において、203例中181例（89.2%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用（10%以上を記載）は、白血球減少（133例65.5%）、血小板減少（101例49.8%）、好中球減少（70例34.5%）、リンパ球減少（67例33.0%）、貧血（44例21.7%）、総蛋白減少（26例12.8%）、ヘモグロビン減少（25例12.3%）、アルブミン低下（22例10.8%）であった。
クラドリビンはdeoxycytidine kinaseによってリン酸化を受け、2-chloro-2'-deoxy-β-D-adenosine monophosphate（2-CdAMP）となる。クラドリビンは、adenosine deaminaseによる脱アミノ化に抵抗性であり、またリンパ球及び単球中には5'-nucleotidaseがほとんど存在しないことから、2-CdAMPは細胞内に蓄積し、さらに活性体のdeoxynucleoside triphosphateである2-chloro-2'-deoxy-β-D-adenosine triphosphate（2-CdATP）にまで変換され細胞毒性を発現する。したがって、deoxycytidine kinase活性が高く5'-nucleotidase活性の低い細胞（リンパ球、単球）に対して、本剤は選択的な殺細胞効果を有すると考えられる13),14),15) 。
クラドリビンは100nM以下の濃度でリンパ球及び単球の幹細胞由来の株化細胞に細胞傷害作用を示した。また、正常新鮮ヒト末梢血より単離したリンパ球及び単球に濃度依存的な細胞傷害作用（単球に対するIC50：27nM）を示したが、線維芽細胞GM01380（confluent）には作用はみられなかった14) 。
クラドリビン（cladribine）
2-chloro-2'-deoxyadenosine
C10H12ClN5O3
285.69
白色～微黄白色の粉末
プロピレングリコール又はマクロゴール400にやや溶けにくく、水、メタノール、エタノール（95）、2-プロパノール、グリセリン又はアセトンに溶けにくく、1-オクタノールに極めて溶けにくく、ジクロロメタン又はn-ヘプタンにほとんど溶けない。
8mL［1バイアル］
1) Cheson BD, et al.：J Clin Oncol. 1994; 12: 2216-2228
2) 社内資料：クラドリビンの過量投与
3) 社内資料：クラドリビンの染色体異常試験（2002年1月17日承認、申請資料概要 ニ.5.(4)）
4) 社内資料：クラドリビンの小核試験（2002年1月17日承認、申請資料概要 ニ.5.(5)）
5) 社内資料：反復投与毒性試験（2002年1月17日承認、申請資料概要 ニ.2.(3)）
6) 社内資料：クラドリビンのリンパ系悪性腫瘍患者に対する臨床第I相試験（2002年1月17日承認、申請資料概要 ヘ.3.(1)）
7) Tobinai K, et al.：Jpn J Clin Oncol. 1997; 27: 146-153
8) 社内資料：クラドリビンの低悪性度非ホジキンリンパ腫に対する臨床第I/II相試験（2時間点滴静注・5日間連日投与）
9) 社内資料：クラドリビンの血漿蛋白結合率の検討（2002年1月17日承認、申請資料概要 ヘ.2.(2) 5)）
10) 社内資料：クラドリビンのヘアリーセル白血病患者に対する臨床第II相試験（2002年1月17日承認、申請資料概要 ト.2.(1)）
11) Ogura M, et al.：Int J Hematol. 2004; 80: 267-277
12) 社内資料：クラドリビンの成人T細胞白血病・リンパ腫に対する臨床第II相試験
13) Carson DA, et al.：Proc Natl Acad Sci. USA, 1980; 77: 6865-6869
14) Carrera CJ, et al.：J Clin Invest. 1990; 86: 1480-1488
15) Carson DA, et al.：Blood. 1983; 62: 737-743
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