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1. 9.1.1 自己免疫疾患の合併又は慢性的若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者

   自己免疫疾患が増悪するおそれがある。

2. 9.1.2 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。,,

3. 9.1.3 臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者

   本剤の投与により移植臓器に対する拒絶反応又は移植片対宿主病が発現するおそれがある。

妊娠する可能性のある女性には、本剤の投与中及び本剤投与後一定期間は適切な避妊法を用いるよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠マウスに抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体を投与すると、胎児に対する免疫寛容が妨害され、流産率が増加することが報告されている。また、ヒトIgGは母体から胎児へ移行することが知られている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト母乳中への移行に関するデータはないが、ヒトIgGは母乳中に移行することが知られている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 間質性肺疾患（0.1%、0.3%）

   * ,,

2. 11.1.2 肝不全、肝機能障害、肝炎

   *肝不全（頻度不明、頻度不明）、AST増加（4.6%、13.5%）、ALT増加（4.6%、11.9%）、γ-GTP増加（1.0%、0.8%）、血中Al-P増加（2.7%、3.9%）、血中ビリルビン増加（0.6%、1.4%）を伴う肝機能障害、肝炎（3.2%、3.3%）があらわれることがある。

3. 11.1.3 甲状腺機能障害

   *甲状腺機能低下症（6.6%、7.2%）、甲状腺機能亢進症（3.5%、4.7%）、甲状腺炎（0.6%、0.6%）等の甲状腺機能障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 下垂体機能障害

   *下垂体炎（0.1%、頻度不明）、下垂体機能低下症（0.1%、頻度不明）等の下垂体機能障害があらわれることがある。

5. 11.1.5 副腎機能障害

   *副腎機能不全（0.1%、1.1%）等の副腎機能障害があらわれることがある。

6. 11.1.6 1型糖尿病

   *1型糖尿病（劇症1型糖尿病を含む）（0.3%、0.3%）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至るおそれがある。1型糖尿病が疑われた場合には、本剤の投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 腎障害

   *急性腎障害（1.1%、1.4%）、尿細管間質性腎炎（頻度不明、0.6%）等の腎障害があらわれることがある。

8. 11.1.8 筋炎（0.3%、頻度不明）、横紋筋融解症（頻度不明、頻度不明）

   *

9. 11.1.9 重症筋無力症（0.1%、頻度不明）

   *重症筋無力症によるクリーゼのため急速に呼吸不全が進行することがあるので、呼吸状態の悪化に十分注意すること。

10. 11.1.10 心筋炎（0.3%、頻度不明）、心膜炎（0.3%、0.6%）

    *

11. 11.1.11 Infusion reaction（5.2%、1.9%）

    *Infusion reactionが認められた場合には、本剤の投与中止等の適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

12. 11.1.12 大腸炎（1.5%、1.4%）、重度の下痢（0.4%、1.4%）

    *持続する下痢、腹痛、血便等の症状があらわれた場合には、本剤の投与を中止する等の適切な処置を行うこと。

13. 11.1.13 *中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明、頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明、頻度不明）、多形紅斑（0.3%、1.1%）
14. 11.1.14 類天疱瘡（頻度不明、頻度不明）

    *水疱、びらん等が認められた場合には、皮膚科医と相談すること。

15. 11.1.15 神経障害

    *末梢性ニューロパチー（1.1%、22.4%）、ギラン・バレー症候群（頻度不明、頻度不明）等の神経障害があらわれることがある。

16. 11.1.16 *脳炎（0.1%、0.3%）、髄膜炎（頻度不明、頻度不明）
17. 11.1.17 静脈血栓塞栓症

    *深部静脈血栓症（0.1%、頻度不明）、肺塞栓症（0.1%、0.3%）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがある。

18. 11.1.18 *免疫性血小板減少症（頻度不明、頻度不明）

    *注）「重大な副作用」の発現頻度は、単独投与時、併用投与時の順に記載した。

1. 14.1.1 バイアルは振盪しないこと。
2. 14.1.2 調製前に、粒子状物質や変色の有無を目視により確認すること。本剤は、無色～微黄色で澄明又は乳白光を呈する液で半透明～白色の微粒子を認めることがある。液が濁っている場合、あるいは半透明～白色以外の微粒子が認められる場合には廃棄すること。

1. 14.2.1 必要量7mL（350mg）をバイアルから抜き取り、日局生理食塩液又は日局5%ブドウ糖注射液の点滴バッグに注入し、最終濃度を1〜20mg/mLとする。
2. 14.2.2 点滴バッグをゆっくり反転させて混和し、激しく撹拌しないこと。
3. 14.2.3 希釈液は凍結させないこと。
4. 14.2.4 本剤は保存料を含まない。希釈液は速やかに使用すること。希釈液をすぐに使用せず保管する場合には、希釈から投与終了までの時間を、25℃以下で8時間以内又は2〜8℃で24時間以内とすること。希釈液を冷所保存した場合には、投与前に点滴バッグを常温に戻すこと。
5. 14.2.5 他剤との混注はしないこと。

1. 14.3.1 本剤の投与にあたっては0.2〜5μmのインラインフィルターを使用すること。
2. 14.3.2 同一の点滴ラインを使用して他の薬剤を併用同時投与しないこと。

1. 15.1.1 国内外の臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告されている。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人の進行固形癌患者に、本剤350mgを3週間間隔で静脈内投与したときの初回投与後の血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾ 。

   

   表1：350mgを3週間間隔で静脈内投与したときの初回投与後の薬物動態パラメータ

   例数	Ctrough（mg/L）	例数	Cmax（mg/L）	例数	AUC3w（mg・day/L）
   6	41.0±6.91	7	157±21.9	6	1345±99.7
   平均値±標準偏差

2. 16.1.2 反復投与

   化学療法歴のある進行又は再発の子宮頸癌患者295例（日本人患者28例を含む）に、本剤350mgを3週間間隔で静脈内投与したときの血清中濃度は下表のとおりであった（1サイクル：6週間）²⁾ 。

   表2：350mgを3週間間隔で静脈内投与したときの血清中濃度

   初回投与後（サイクル1、1日目）		定常状態（サイクル4、1日目）
   例数	Cmax（mg/L）	例数	Ctrough（mg/L）	例数	Cmax（mg/L）
   284	134±58.7	113	65.6±30.0	112	186±60.8
   平均値±標準偏差

• 〈がん化学療法後に増悪した進行又は再発の子宮頸癌〉
  1. 17.1.1 国際共同第III相試験（R2810-ONC-1676試験）

     *化学療法歴^注3) のある進行又は再発の子宮頸癌患者^注4) 608例（日本人患者56例を含む）を対象に、本剤350mg3週間間隔投与の有効性及び安全性を、治験担当医師が選択した化学療法^注5) （ペメトレキセドナトリウム水和物、ノギテカン塩酸塩、イリノテカン塩酸塩水和物、ゲムシタビン塩酸塩、ビノレルビン酒石酸塩）と比較することを目的とした無作為化非盲検比較試験が実施された。主要評価項目である全生存期間（OS）の中間解析の結果は、表3及び図2のとおりであり、化学療法群と比較して本剤群で統計学的に有意な延長を示した。本剤が投与された300例（日本人29例を含む）中、170例（56.7%）に副作用が認められた。主な副作用（5%以上）は、疲労32例（10.7%）、悪心28例（9.3%）、無力症、貧血及び食欲減退各22例（7.3%）、下痢20例（6.7%）、甲状腺機能低下症18例（6.0%）、嘔吐及び関節痛各17例（5.7%）、そう痒症及び発疹各15例（5.0%）であった³⁾ 。

     注3) ベバシズマブ（遺伝子組換え）による治療歴の有無にかかわらず、進行又は再発の子宮頸癌に対して白金系抗悪性腫瘍剤を含む1つ以上の化学療法歴のある患者が組み入れられた。
     注4) 扁平上皮癌及び腺癌（腺扁平上皮癌を含む）患者が組み入れられた。
     注5) ペメトレキセドナトリウム水和物、ゲムシタビン塩酸塩、ビノレルビン酒石酸塩は、本邦において子宮頸癌の効能又は効果では承認されていない。

     表3：有効性成績（R2810-ONC-1676試験）

     	本剤群 （304例）	化学療法群 （304例）
     全生存期間注6)
     イベント数（%）	184（60.5）	211（69.4）
     中央値［月］ （95%信頼区間）	12.0（10.3, 13.5）	8.5（7.5, 9.6）
     ハザード比注7) （95%信頼区間）	0.685（0.560, 0.838）
     *p値（片側）注8)	0.00011
     注6) データカットオフ日：2021年1月4日 注7) 層別Cox比例ハザードモデルによる化学療法群との比較 注8) 層別ログランク検定、有意水準（片側）0.025

     

• 〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
  1. 17.1.2 国内第I相試験（R2810-ONC-1622試験パート2コホートA及びC）

     *①化学療法歴のないPD-L1陽性^注9) の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者（コホートA：60例）及び②化学療法歴のない切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者（コホートC：50例）^注10) を対象に、それぞれ①本剤350mg3週間間隔投与及び②本剤350mg3週間間隔投与と化学療法^注11) との併用投与の安全性等を検討することを目的とした非盲検非対照試験が実施された。副次評価項目の一つであるRECIST ver.1.1に基づく中央判定による奏効率［90%信頼区間］（%）は、それぞれ①60.0［48.6, 71.4］^注12) 及び②42.0［30.5, 53.5］であった。
     コホートAにおいて、本剤が投与された60例中55例（91.7%）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は、注入に伴う反応31.7%（19例）、そう痒症23.3%（14例）、肺臓炎20%（12例）、発疹16.7%（10例）、甲状腺機能低下症15.0%（9例）、倦怠感11.7%（7例）、皮膚乾燥、下痢及び嘔気各10.0%（6例）であった。コホートCにおいて、本剤と化学療法との併用が行われた50例中50例（100%）に副作用が認められた。主な副作用（15%以上）は、貧血20例（40.0%）、便秘15例（30.0%）、食欲減退、悪心及び好中球数減少各13例（26.0%）、脱毛症11例（22.0%）、倦怠感10例（20.0%）、血小板数減少9例（18.0%）、関節痛及び末梢感覚ニューロパチー各8例（16.0%）であった⁴⁾ 。,,

     注9) 腫瘍細胞の50%以上にPD-L1が発現していることが確認された患者が組み入れられた。
     注10) EGFR遺伝子変異、ALK融合遺伝子又はROS1融合遺伝子陽性の患者は対象外とされた。
     注11) 治験担当医師により、以下のいずれかが選択された。
     ・白金系抗悪性腫瘍剤（カルボプラチン又はシスプラチン）とパクリタキセルを3週間間隔で4回静脈内投与
     ・白金系抗悪性腫瘍剤（カルボプラチン又はシスプラチン）とペメトレキセドナトリウムを3週間間隔で4回静脈内投与した後、ペメトレキセドナトリウムを3週間間隔で静脈内投与
     注12) 中央検査でPD-L1発現率が50%以上であることが確認されなかった10例を除く50例が有効性解析対象とされた。

  2. 17.1.3 海外第III相試験（R2810-ONC-1624試験）

     *化学療法歴のないPD-L1陽性^注13) の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者^注14) 710例を対象に、本剤350mg3週間間隔投与の有効性及び安全性を、治験担当医師が選択した化学療法（白金系抗悪性腫瘍剤（カルボプラチン又はシスプラチン）と、パクリタキセル、ゲムシタビン塩酸塩又はペメトレキセドナトリウムとの併用）と比較することを目的とした無作為化非盲検比較試験が実施された。主要評価項目の一つであるOSの中間解析の結果は、表4及び図3のとおりであった。
     本剤が投与された355例中、204例（57.5%）に副作用が認められた。主な副作用（5%以上）は、そう痒症及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加各22例（6.2%）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加21例（5.9%）、甲状腺機能低下症20例（5.6%）、発疹、食欲減退及び貧血各18例（5.1%）であった⁵⁾ 。,

     注13) 腫瘍細胞の50%以上にPD-L1が発現していることが確認された患者が組み入れられた。
     注14) EGFR遺伝子変異、ALK融合遺伝子又はROS1融合遺伝子陽性の患者は対象外とされた。

     表4：有効性成績（R2810-ONC-1624試験）

     	本剤群 （356例）	化学療法群 （354例）
     全生存期間注15)
     イベント数（%）	108（30.3）	141（39.8）
     中央値［月］ （95%信頼区間）	22.1（17.7, NE）	14.3（11.7, 19.2）
     ハザード比注16) （95%信頼区間）	0.676（0.525, 0.870）注17)
     p値（両側）注18)	0.0022注19)
     NE：not evaluable 注15) データカットオフ日：2020年3月1日 注16) 層別Cox比例ハザードモデルによる化学療法群との比較 注17) 有意水準に対応した99.745%CIは（0.458, 0.997） 注18) 層別ログランク検定、有意水準（両側）0.00255 注19) 事前に規定されていないOS等の解析実施後に変更された統計解析計画に基づく解析結果

     

  3. 17.1.4 海外第III相試験（R2810-ONC-16113試験パート2）

     *化学療法歴のない切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者^注20) 466例を対象に、本剤350mg3週間間隔投与と化学療法^注21) との併用の有効性及び安全性を、プラセボと化学療法^注21) との併用と比較することを目的とした無作為化二重盲検比較試験が実施された。主要評価項目であるOSの中間解析の結果は、表5及び図4のとおりであり、プラセボと化学療法との併用群と比較して本剤と化学療法との併用群で統計学的に有意な延長を示した。
     本剤と化学療法との併用が行われた312例中、275例（88.1%）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は、貧血127例（40.7%）、脱毛症114例（36.5%）、嘔気71例（22.8%）、好中球減少症及びアラニンアミノトランスフェラーゼ増加45例（14.4%）、食欲減退42例（13.5%）、血小板減少症及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加各39例（12.5%）、嘔吐及び高血糖症各33例（10.6%）であった⁶⁾ 。,,

     注20) EGFR遺伝子変異、ALK融合遺伝子又はROS1融合遺伝子陽性の患者は対象外とされた。
     注21) 治験担当医師により、以下のいずれかが選択された。
     ・白金系抗悪性腫瘍剤（カルボプラチン又はシスプラチン）とパクリタキセルを3週間間隔で4回静脈内投与
     ・白金系抗悪性腫瘍剤（カルボプラチン又はシスプラチン）とペメトレキセドナトリウムを3週間間隔で4回静脈内投与した後、ペメトレキセドナトリウムを3週間間隔で静脈内投与

     表5：有効性成績（R2810-ONC-16113試験パート2）

     	本剤と化学療法との併用群 （312例）	プラセボと化学療法との併用群 （154例）
     全生存期間注22)
     イベント数（%）	132（42.3）	82（53.2）
     中央値［月］ （95%信頼区間）	21.9（15.5, NE）	13.0（11.9, 16.1）
     ハザード比注23) （95%信頼区間）	0.706（0.534, 0.933）注24)
     p値（両側）注25)	0.0140
     NE：not evaluable 注22) データカットオフ日：2021年6月14日 注23) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボと化学療法との併用群との比較 注24) 有意水準に対応した98.369%CIは（0.502, 0.994） 注25) 層別ログランク検定、有意水準（両側）0.01631

     

     PD-L1発現率（腫瘍細胞全体におけるPD-L1を発現した腫瘍細胞が占める割合）別のOSの探索的解析結果は表6のとおりであった。

     表6：有効性成績（R2810-ONC-16113試験パート2、PD-L1発現状況別）^注26)

     PD-L1発現	投与群	例数注27)	中央値［月］ （95%信頼区間）	ハザード比注28) （95%信頼区間）
     1%未満	本剤と化学療法との併用群	95	12.8（9.6, 16.5）	1.006 （0.633, 1.600）
     	プラセボと化学療法との併用群	44	14.2（9.1, 18.0）
     1%以上50%未満	本剤と化学療法との併用群	114	21.9（15.9, NE）	0.518 （0.323, 0.830）
     	プラセボと化学療法との併用群	61	12.1（8.3, NE）
     50%以上	本剤と化学療法との併用群	103	17.9（15.3, NE）	0.613 （0.367, 1.024）
     	プラセボと化学療法との併用群	49	13.8（9.3, NE）
     NE：not evaluable 注26) データカットオフ日：2021年6月14日 注27) PD-L1発現率が測定可能であった患者が対象とされた。 注28) 非層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボと化学療法との併用群との比較

セミプリマブは、ヒトPD-1に対する抗体であり、PD-1とそのリガンド（PD-L1及びPD-L2）との結合を阻害することにより、がん抗原特異的なT細胞の増殖、活性化及び腫瘍細胞に対する細胞傷害活性を亢進し、腫瘍増殖を抑制すると考えられる⁷⁾ 。