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1. 9.1.1 バソプレシン分泌低下症（中枢性尿崩症）のある患者

   本剤投与中は、血清ナトリウム値、体重、水分摂取量等を注意深く観察すること。必要に応じてバソプレシン分泌低下症（中枢性尿崩症）に対する治療薬の用量調節を行うこと。本剤による体重低下作用及び胃腸障害による水分摂取量の低下により、血中電解質が変動し、バソプレシン分泌低下症（中枢性尿崩症）の症状が悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 副腎機能不全のある患者

   本剤投与中は、急性副腎皮質機能不全に関連する症状・徴候の発現に注意し、急性副腎皮質機能不全が疑われる場合には、本剤の減量又は休薬を考慮するとともに、適切な糖質コルチコイド製剤による治療を行うこと。本剤投与による胃腸障害により、糖質コルチコイド製剤の経口投与が困難となる可能性があるため、必要に応じて非経口投与等の適切な対応を検討すること。

1. 9.2.1 中等度又は高度腎機能障害患者（eGFR：15～59mL/min/1.73m²）

   腎機能の程度及び年齢に応じて本剤の投与量を調節すること。本剤の曝露量が上昇するおそれがある。また、6歳未満の患者に対しては、本剤投与の適否を慎重に検討すること。,

2. 9.2.2 末期腎不全患者（eGFR：15mL/min/1.73m²未満）

   投与しないことが望ましい。本剤の曝露量が著しく上昇するおそれがある。また、末期腎不全患者を対象とした有効性及び安全性を評価する臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ウサギでは、本剤の臨床用量における曝露量の0.76倍以上に相当する曝露量で母動物の摂餌量及び体重低値に伴う吸収胚数及び着床後胚損失率の高値、生存胎児数の低値、並びに胎児体重低値が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物試験（ラット）で乳汁移行が認められている。

4歳未満の小児患者を対象とした有効性及び安全性を評価した臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 持続勃起症（頻度不明）

   メラノコルチン4型受容体（MC4R）活性化作用に基づく持続勃起症があらわれることがある。

1. 14.1.1 投与約15分前に冷蔵庫から取り出し、室温に戻すこと。
2. 14.1.2 投与前に異物等がないことを目視により確認すること。濁りや異物が認められる場合は使用しないこと。

1. 14.2.1 注射部位は腹部、大腿部、上腕部とし、毎回注射箇所を変更すること。皮膚に異常がある部位（発赤、腫脹等）やほくろには注射しないこと。
2. 14.2.2 注射ごとに新たなシリンジを用いること。
3. 14.2.3 1つのバイアルを複数の患者に使用しないこと。

患者又はその保護者に以下の内容を指導すること。

• 患者が家庭で保存する場合は、冷蔵庫内（2～8℃）で保存することが望ましいが、室温（30℃以下）で保存することもできる。室温で保存した場合には、使用期限を超えない範囲で30日以内に使用すること。
• 開封後は、使用期限を超えない範囲で28日以内に使用し、使用後の残液は破棄すること。
• 光の影響を防ぐために、バイアルは外箱に入れた状態で保存すること。
• 凍結した場合又は30℃超で保存した場合は廃棄すること。

1. 15.2.1 ラットを用いた26週間反復投与毒性試験及びサルを用いた39週間反復投与毒性試験において、添加剤であるmPEG-2000-DSPE投与時に、脳脈絡叢上皮細胞の空胞化（ラット）及び脳脈絡叢での泡沫状マクロファージ集簇（サル）が認められた。これらの所見は、本剤の臨床用量（3.0mg/日）投与時の5～60倍のmPEG-2000-DSPEを投与した際に認められた。

1. 16.1.1 反復投与

   肥満を有する健康成人に本剤2.0mgを1日1回1週間皮下投与し、その後本剤3.0mgを1日1回11週間皮下投与したときの投与1日目及び投与12週目におけるセトメラノチドの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。投与12週目におけるセトメラノチドの蓄積比はC_maxが1.29、AUC_0-24hが1.31であった（外国人データ）¹⁾。

   用量 （mg）	例数	評価 時点	Cmax （ng/mL）	AUC0-24h （ng・h/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
   2.0	6	1日目	19.7±2.80	253±35.4	8.5 ［6.0, 10.0］	6.18±0.61
   3.0	6	12週目	37.9±5.31	495±83.3	8.0 ［3.0, 9.0］	7.11±1.00
   平均値±標準偏差、tmaxは中央値［範囲］

2. 16.1.2 母集団薬物動態解析

   健康成人、後天性視床下部性肥満患者等513例から得られた血漿中セトメラノチド濃度に基づく母集団薬物動態解析の結果、18歳以上及び6歳以上18歳未満の後天性視床下部性肥満患者に本剤3.0mgを1日1回反復投与したときの定常状態におけるセトメラノチドの薬物動態パラメータは以下のとおり推定された²⁾。

   年齢	用量 （mg）	例数	Cmax （ng/mL）	AUC0-24h （ng・h/mL）
   18歳以上	3.0	42	39.5（20.6）	530（29.9）
   6歳以上 18歳未満	3.0	57	52.9（36.2）	653（38.0）
   幾何平均値（幾何変動係数%）

   母集団薬物動態解析に基づくシミュレーションにより、6歳未満の後天性視床下部性肥満患者の用法・用量における体重区分別の1回用量を1日1回反復皮下投与したときの定常状態におけるセトメラノチドの薬物動態パラメータは以下のとおり推定された³⁾。

   年齢	体重	1回 用量 （mg）	例数	Cmax （ng/mL）	AUC0-24h （ng・h/mL）
   6歳 未満	15kg以上 20kg未満	1.5	2000	69.7 ［47.2, 103］	942 ［584, 1550］
   	20kg以上 25kg未満	2.0	2000	79.2 ［53.4, 115］	1040 ［637, 1680］
   	25kg以上 30kg未満	2.5	2000	89.9 ［59.8, 131］	1120 ［713, 1820］
   	30kg以上 56.5kg未満	3.0	2000	87.0 ［56.6, 132］	970 ［576, 1620］
   中央値［5パーセンタイル値, 95パーセンタイル値］

セトメラノチドのヒト血漿タンパク結合率は79.1%であった（in vitro）。
母集団薬物動態解析の結果、セトメラノチドの見かけの分布容積（平均値）は73.9Lと推定された^4),5)。

セトメラノチドは、ヒトの肝ミクロソーム、肝細胞及び腎ミクロソームにより代謝を受けなかった（in vitro）⁶⁾。

本剤3.0mgを1日1回皮下投与したとき、本剤投与量に対するセトメラノチド未変化体の投与24時間後までの累積尿中排泄率は39.1%であった（外国人データ）⁷⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害を有する患者

   腎機能障害の程度の異なる治験参加者（eGFRによる分類）に本剤2.0mgを単回皮下投与したときのセトメラノチドの薬物動態を、腎機能が正常な治験参加者（eGFR 90mL/min/1.73m²以上）と比較検討した結果は以下のとおりであった（外国人データ）⁸⁾。,

   腎機能	Cmax （ng/mL）	AUClast （ng・h/mL）
   	幾何平均値の比 ［90%信頼区間］	幾何平均値の比 ［90%信頼区間］
   軽度/正常 （軽度：eGFR 60～ 89mL/min/1.73m2）	1.04［0.83, 1.30］	1.15［0.96, 1.37］
   中等度/正常 （中等度：eGFR 30～ 59mL/min/1.73m2）	0.97［0.78, 1.20］	1.35［1.13, 1.61］
   高度/正常 （高度：eGFR 15～ 29mL/min/1.73m2）	1.13［0.91, 1.41］	1.86［1.55, 2.23］
   参加者数：正常（7例）、軽度（8例）、中等度（9例）、高度（8例）

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（jRCT2041230156）

   4歳以上の後天性視床下部性肥満患者^注4142例（日本人12例）を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験において、本剤（94例、うち日本人8例）又はプラセボ（48例、うち日本人4例）を1日1回、最長60週間皮下投与した。本剤の開始用量は0.5mgとされ、最長8週間の用量漸増期において年齢及び体重に応じて1.5～3.0mgを上限として忍容性に応じて漸増し、その後52週間（治療期）投与した。
   注4 肥満に関する組入れ基準は、スクリーニング時のBMIが30kg/m²以上（18歳以上）又は年齢及び性別に基づく95パーセンタイル以上（18歳未満）
   最初に登録された120例が治療期（52週間）の投与を完了又は治験薬投与開始後に試験を中止した時点でデータベースを固定し、当該120例（日本人0例）で構成されるPivotal Cohortを対象として有効性に関する主要解析を実施した。主要評価項目であるPivotal Cohortにおけるベースラインから治療期52週時までのBMI変化率の結果は以下のとおりであり、プラセボに対する本剤の優越性が示された⁹⁾。

   表1：ベースラインから治療期52週時までのBMI変化率（Pivotal Cohort：mITT集団）

   	プラセボ群 （39例）	本剤群 （81例）
   ベースラインのBMI（kg/m2）	36.8±9.3（39）	35.7±9.2（81）
   治療期52週時のBMI（kg/m2）	38.0±10.1（37）	28.6±7.4（73）
   ベースラインから治療期52週時までのBMI変化率（%）a）	3.3 ［-0.6, 7.2］	-16.5 ［-19.3, -13.8］
   プラセボ群との群間差（%）a） b）	-19.8［-24.6, -15.1］
   平均値±標準偏差（評価例数）、変化率は最小二乗平均値［95%信頼区間］、群間差は最小二乗平均値の差［95%信頼区間］ a）治療期52週時の欠測値を多重代入法で補完した100組のデータセットに対して、投与群、年齢（12歳未満、12歳以上18歳未満、18歳以上）を説明変数とした共分散分析モデルを適用し、Rubin’s ruleを用いて算出された b）p<0.0001、有意水準両側5%

   また、試験に組み入れられた全治験参加者142例（日本人12例を含む）で構成されるAll Patient Cohortにおけるベースラインから治療期52週時までのBMI変化率は以下のとおりであった⁹⁾。

   表2：ベースラインから治療期52週時までのBMI変化率（All Patient Cohort：mITT集団）

   	プラセボ群 （48例）	本剤群 （94例）
   ベースラインのBMI（kg/m2）	36.4±8.8（48）	36.0±9.2（94）
   治療期52週時のBMI（kg/m2）	37.2±9.5（46）	29.0±7.5（85）
   ベースラインから治療期52週時までのBMI変化率（%）a）	2.4 ［0.6, 4.3］	-16.4 ［-19.3, -13.4］
   プラセボ群との群間差（%）a）	-18.8［-22.3, -15.3］
   平均値±標準偏差（評価例数）、変化率は最小二乗平均値［95%信頼区間］、群間差は最小二乗平均値の差［95%信頼区間］ a）治療期52週時の欠測値を多重代入法で補完した100組のデータセットに対して、投与群、年齢（12歳未満、12歳以上18歳未満、18歳以上）、日本人/非日本人を説明変数とした共分散分析モデルを適用し、Rubin’s ruleを用いて算出された

   すべての治験参加者における副作用の発現割合は、本剤群で88.3%（83/94例）、プラセボ群で68.8%（33/48例）であった。本剤群の主な副作用は皮膚色素過剰54.3%（51/94例）、悪心50.0%（47/94例）、嘔吐29.8%（28/94例）、注射部位反応23.4%（22/94例）、頭痛18.1%（17/94例）、注射部位紅斑17.0%（16/94例）、注射部位そう痒感16.0%（15/94例）、メラノサイト性母斑13.8%（13/94例）、下痢12.8%（12/94例）、食欲減退、注射部位疼痛各11.7%（11/94例）であった¹⁰⁾。

後天性視床下部性肥満では、視床下部の形態学的損傷によりメラノコルチン4型受容体（MC4R）経路のシグナル伝達が障害され、その結果、過食やエネルギー消費量の低下が生じ、急激な体重増加が引き起こされる。本剤はMC4Rのアゴニストであり、MC4Rを活性化させることにより、食欲の抑制やエネルギー消費量の亢進を引き起こし、後天性視床下部性肥満に対して体重減少作用を示すと考えられる^11),12)。