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1. 9.1.1 心疾患又はその既往歴のある患者

   症状が悪化するおそれがある。,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）

   投与しないこと。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。,

2. 9.3.2 中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）

   本剤を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。,

1. 9.4.1 妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後1ヵ月間は適切な避妊を行うよう指導すること。
2. 9.4.2 パートナーが妊娠する可能性がある男性に対しては、本剤投与中及び投与終了後1週間は適切な避妊を行うよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。マウスを用いた胚・胎児発生に関する試験では、胚・胎児死亡、催奇形性、胎児重量の減少が認められ、臨床曝露量（25mg/m² 1日2回投与、初回投与時）に対する安全域は2.8倍であった。マウスを用いた出生前及び出生後の発生に関する試験では、出生児に未成熟な開眼及び口蓋裂等の奇形が認められ、臨床曝露量（25mg/m² 1日2回投与、初回投与時）に対する安全域は0.4倍未満であった。,

授乳しないことが望ましい。本剤又は本剤の代謝物がヒトの母乳中に移行するかどうかは不明であるが、動物試験（マウス）で授乳中の母動物へ本剤を投与した際、本剤及び本剤の代謝物が乳汁中に排泄されることが認められている。

低出生体重児、新生児、乳児又は体表面積0.40m²未満の小児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。,

1. 11.1.1 心機能障害

   駆出率減少（8.1%）、左室機能不全（頻度不明）等の心機能障害があらわれることがある。,

2. 11.1.2 眼障害

   網膜色素上皮剥離（頻度不明）、中心性漿液性網膜症（頻度不明）、網膜静脈閉塞（頻度不明）等の眼障害があらわれることがある。

3. 11.1.3 消化管障害

   下痢（31.1%）、嘔吐（25.1%）、悪心（21.3%）等の消化管障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 肝機能障害

   AST（17.4%）、ALT（14.0%）、ビリルビン（0.4%）等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

5. 11.1.5 横紋筋融解症（頻度不明）

6. 11.1.6 貧血及び血球減少

   貧血（13.6%）、好中球減少（7.2%）、リンパ球減少（3.8%）、血小板減少（2.6%）等があらわれることがある。

7. 11.1.7 間質性肺疾患（頻度不明）

吸湿により本剤の品質に影響を及ぼす可能性があるため、分包せずボトルのまま交付すること。

患者又は保護者に対し以下の点に注意するよう指導すること。

・カプセル型容器を開け、容器内の顆粒をpH 5未満の柔らかい投与媒体（服薬補助ゼリー、ヨーグルト、イチゴジャム等）に混ぜて投与すること。pH 5以上の投与媒体（水、ミルク、白粥、野菜ピューレ等）に混合すると顆粒のコーティングが剥がれて味のマスキング効果が低下するおそれがあるので推奨しない。

・カプセル型容器ごと服用しないこと。

・投与媒体と混合後は30分以内に服用させること。

・カプセル型容器の入ったボトルから乾燥剤は取り出さず、使用の都度密栓すること。,

マウスを用いた反復投与毒性試験において、臨床曝露量の約22倍で盲腸及び結腸の穿孔が認められ、回復性は確認されていない。また、ラットを用いた反復投与毒性試験において、臨床曝露量の約9倍で骨端軟骨異形成が認められ、回復性は確認されていない。

1歳以上7歳未満の叢状神経線維腫を有する神経線維腫症1型患者36例に本剤25mg/m²を1日2回反復経口投与したとき、投与1日目及び29日目のセルメチニブ及び活性代謝物であるN-脱メチル体の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾。

1. 16.2.1 相対的バイオアベイラビリティ

   健康成人24例に本剤25mgを空腹時に単回経口投与したとき、セルメチニブカプセル50mgを空腹時に単回経口投与したときと比較して、投与量で補正したC_maxの幾何平均比は65.4%（90%信頼区間：58.1%～73.6%）、AUC_infの幾何平均比は86.5%（90%信頼区間：81.1%～92.2%）であり、T_maxは約0.6時間延長した²⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人24例に本剤25mgを低脂肪食の摂取後に単回経口投与したとき、絶食下投与と比較して、C_maxは39.5%低下し、AUC_infは3.5%低下し、T_maxは約1.3時間延長した²⁾（外国人データ）。

In vitro試験において、セルメチニブのヒト血漿蛋白結合率は98.4%であった。セルメチニブは主にヒト血清アルブミンに対して結合し（96.1%）、α1-酸性糖蛋白への結合率は27.2%であった³⁾。

セルメチニブは主にCYP3Aにより代謝され、CYP2C19も関与する（代謝における推定寄与率：25%及び15%⁴⁾）。また、セルメチニブのグルクロン酸抱合にはUGT1A1及びUGT1A3が寄与することが示唆された。

健康成人6例にセルメチニブの¹⁴C標識体75mgを単回経口投与したとき^注5)、ヒト血漿中の主なセルメチニブ関連成分は、未変化体のセルメチニブ（投与放射能の約40%）、イミダゾインダゾール体のグルクロン酸抱合体（22%）であった。その他、セルメチニブのグルクロン酸抱合体（7%）、N-脱メチルカルボン酸体（3.6%）、活性代謝物であるN-脱メチル体（2.9%）等が認められた⁵⁾（外国人データ）。

健康成人6例にセルメチニブの¹⁴C標識体75mgを単回経口投与したとき^注5)、投与後9日間で投与量の59%の放射能標識体が糞中から回収され（未変化体は投与量の19%）、33%が尿中から回収された（未変化体は投与量の1%未満）⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害

   腎機能が正常な成人被験者11例及び末期腎不全の成人被験者12例にセルメチニブカプセル50mgを単回経口投与したとき^注5)、腎機能が正常な被験者に比べて末期腎不全の被験者では、C_maxは16%低く、AUC_infは28%低く、非結合形のC_maxは13%高く、非結合形のAUC_infは3%低かった。末期腎不全の被験者におけるN-脱メチル体のAUC_infはセルメチニブの約20%であり、腎機能が正常な被験者よりやや高かった⁶⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害

   肝機能が正常な成人被験者（8例）及び軽度の肝機能障害を有する成人被験者（Child-Pugh分類A、8例）にセルメチニブカプセル50mgを、中等度の肝機能障害を有する成人被験者（Child-Pugh分類B、8例）にセルメチニブカプセル50mg又は25mgを、並びに重度の肝機能障害を有する成人被験者（Child-Pugh分類C、8例）にセルメチニブカプセル20mgを単回経口投与したとき^注5)、肝機能が正常な被験者に比べて軽度の肝機能障害を有する被験者では用量補正AUC_inf及び用量補正非結合形AUC_infはそれぞれ86%及び69%であったが、中等度の肝機能障害を有する被験者ではそれぞれ159%及び141%、重度の肝機能障害を有する被験者ではそれぞれ157%及び317%と高かった⁶⁾（外国人データ）。,,,

1. 16.7.1 イトラコナゾール

   健康成人24例にイトラコナゾール（強力なCYP3A阻害剤）200mgを1日2回11日間反復経口投与し、投与8日目にセルメチニブカプセル25mgを単回経口投与したとき^注5)、セルメチニブカプセル単独投与時と比較してイトラコナゾール併用時ではC_max及びAUC_infはそれぞれ19%及び49%上昇した⁷⁾（外国人データ）。,

2. 16.7.2 フルコナゾール

   健康成人22例にフルコナゾール（CYP2C19阻害剤かつ中程度のCYP3A阻害剤）を投与1日目に400mgを単回経口投与した後、投与2日目以降は200mgを1日1回10日間反復経口投与し、投与8日目にセルメチニブカプセル25mgを単回経口投与したとき^注5)、セルメチニブカプセル単独投与時と比較してフルコナゾール併用時ではC_max及びAUC_infはそれぞれ26%及び53%上昇した⁷⁾（外国人データ）。,

3. 16.7.3 リファンピシン

   健康成人22例にリファンピシン（強力なCYP3A誘導剤）600mgを1日1回11日間反復経口投与し、投与8日目にセルメチニブカプセル75mgを単回経口投与したとき^注5)、セルメチニブカプセル単独投与時と比較してリファンピシン併用時ではC_max及びAUC_infはそれぞれ26%及び51%低下した⁷⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 エリスロマイシン、ジルチアゼム、エファビレンツ

   生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーションにおいて、セルメチニブカプセル25mgを単独投与したときに対し^注5)、中程度のCYP3A阻害剤であるエリスロマイシン（500mg 1日3回投与）又はジルチアゼム（60mg 1日3回投与）との併用時では、セルメチニブのAUC_inf及びC_maxはそれぞれ約30%～40%及び約20%上昇すると推定された。また、本剤75mgを単独投与したときに対し^注5)、中程度のCYP3A誘導剤であるエファビレンツ（600mg 1日1回投与）との併用時では、セルメチニブのAUC_inf及びC_maxはそれぞれ38%及び22%低下すると推定された⁴⁾。,

   注5) 本剤の承認用法及び用量は「通常、小児にはセルメチニブとして1回25mg/m²（体表面積）を1日2回経口投与するが、患者の状態により適宜減量する。ただし、1回量は50mgを上限とする。」である。

1. 17.1.1 国際共同第I/II相試験（D1346C00004試験）

   1歳以上7歳未満の疼痛や外観上の変形、運動機能障害等の臨床症状を有し生命維持に必要な構造を巻き込んでいる等により重大な合併症のリスクを伴うことなく完全に切除できない叢状神経線維腫（Plexiform neurofibroma）を有する神経線維腫症1型患者（悪性末梢神経鞘腫瘍を合併する患者は除外）36例（日本人患者4例を含む）を対象に、本剤1回25mg/m²（体表面積1.29m²以上の場合は50mg）を1日2回経口投与する非盲検試験を実施した¹⁾。サイクル5、9、13、19、25時点での治験責任医師による叢状神経線維腫評価の結果、各治験実施施設で標準的に使用されている方法によるMRI画像と臨床所見に基づく4段階「Response」、「Stable disease」、「Progressive disease」、「評価不能」の評価で、Responseを示した患者の割合はサイクル5で19.4%（7/36例）、サイクル9で25.0%（9/36例）、サイクル13で32.1%（9/28例）、サイクル19で38.9%（7/18例）、サイクル25で25.0%（2/8例）であった。一方、Progressive Diseaseと判定された患者はサイクル19の1例のみであった。（データカットオフ日：2024年10月4日）,,

   本剤が投与された36例全例に有害事象が認められ、主な有害事象は、発熱及び皮膚乾燥各17例（47.2%）、爪囲炎16例（44.4%）、上気道感染、湿疹、下痢及び嘔吐各14例（38.9%）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加11例（30.6%）であった。（データカットオフ日：2024年4月8日）

2. 17.1.2 海外第II相試験（D1532C00057試験第II相パート層1）

   3歳以上18歳以下の疼痛や外観上の変形、運動機能障害、気道機能障害等の臨床症状を有し生命維持に必要な構造を巻き込んでいる等により重大な合併症のリスクを伴うことなく完全に切除できない叢状神経線維腫（Plexiform neurofibroma）を有する神経線維腫症1型患者（悪性末梢神経鞘腫瘍を合併する患者は除外）50例を対象に、セルメチニブカプセル1回25mg/m²（体表面積1.9m²以上の場合は50mg）を1日2回空腹時に経口投与する非盲検試験を実施した⁸⁾。主要評価項目であるResponse Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis（REiNS）基準⁹⁾に基づく奏効率（例数）［95%信頼区間］は66.0%（33/50例）［51.2, 78.8］であった。なお、最良総合効果は部分奏効（確定）33例、部分奏効（未確定）4例、及び安定11例であった^注6)。総投与期間の中央値は2.2年であった。（データカットオフ日：2018年6月29日）

   本剤が投与された50例中49例（98.0%）に有害事象が認められ、主な有害事象は、嘔吐43例（86.0%）、血中CK増加39例（78.0%）、下痢37例（74.0%）及び悪心36例（72.0%）であった。（データカットオフ日：2021年3月31日）

3. 17.1.3 国内第I相試験（D1346C00013試験）

   3歳以上18歳以下の疼痛や外観上の変形、運動機能障害等の臨床症状を有し生命維持に必要な構造を巻き込んでいる等により重大な合併症のリスクを伴うことなく完全に切除できない叢状神経線維腫（Plexiform neurofibroma）を有する神経線維腫症1型患者（悪性末梢神経鞘腫瘍を合併する患者は除外）12例を対象に、本剤1回25mg/m²（体表面積1.9m²以上の場合は50mg）を1日2回空腹時に経口投与する非盲検単群試験を実施した¹⁰⁾。REiNS基準に基づく奏効率（例数）［95%信頼区間］は33.3%（4/12例）［9.9, 65.1］であり、最良総合効果は確定部分奏効4例（33.3%）、未確定部分奏効2例（16.7%）、安定4例（33.3%）、病勢進行2例（16.7%）であった^注6)。

   本剤が投与された12例全例に有害事象が認められ、主な有害事象は、湿疹7例（58.3%）、ざ瘡様皮膚炎6例（50.0%）、下痢及び爪囲炎各5例（41.7%）、嘔吐、皮膚乾燥及び口内炎各4例（33.3%）であった。（12カ月間投与データ）

   注6) 完全奏効：標的病変の消失、部分奏効：標的叢状神経線維腫腫瘍容積がベースラインから20%以上減少、安定：ベースラインからの腫瘍容積の変化が部分奏効及び病勢進行の基準に合致しない、病勢進行：標的叢状神経線維腫腫瘍容積がベースライン又は最良効果判定時から20%以上増加。初回部分奏効後3カ月以降に実施した再評価で奏効を確定した。奏効率は、完全奏効又は部分奏効（確定）が認められた患者の割合とした。

セルメチニブは、MEK1/2を阻害することにより、MEKの基質であるERKのリン酸化を阻害し、RASにより調節されるRAF/MEK/ERK経路のシグナル伝達を抑制することで、NF1における神経線維腫の増殖を抑制すると考えられる¹¹⁾。

シュワン細胞特異的にNF1遺伝子を欠失させた遺伝子改変マウス神経線維腫モデルにおいて、セルメチニブは神経線維腫組織内におけるERKのリン酸化を阻害し、神経線維腫の増殖を抑制した¹²⁾。