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1. 9.1.1 高カルシウム血症及びそのおそれのある患者

   血清カルシウム値を上昇させる可能性がある。

血清カルシウム値を上昇させる可能性がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には使用しないことが望ましい。カルシポトリオールは動物試験（ラット）で胎盤を通じて胎児へ移行することが認められている²⁾ 。また、ベタメタゾンは動物試験（マウス、ラット、ウサギ）で催奇形作用が報告されている^3),4) 。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。カルシポトリオールは動物試験（ラット）で乳汁へ移行することが認められている²⁾ 。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

使用が過度にならないように注意すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 高カルシウム血症（頻度不明）

   *高カルシウム血症及び高カルシウム血症によると考えられる臨床症状（倦怠感、脱力感、食欲不振、嘔吐、腹痛、筋力低下等）があらわれることがある。異常が認められた場合には、使用を中止し、血清カルシウム値、尿中カルシウム値等の生化学的検査を行い、必要に応じて輸液等の処置を行うこと。,,,,

2. 11.1.2 急性腎障害（頻度不明）

   血清カルシウムの上昇を伴った急性腎障害があらわれることがある。血清クレアチニン上昇、BUN上昇等の異常が認められた場合には使用を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 *誤用（内服等）防止のため、薬剤の保管に十分注意させること。特に、小児の手のとどかない所に保存させること。万一、誤って内服した場合には、高カルシウム血症等の全身性の副作用があらわれることがあるので、医療機関を受診する等、適切な処置をとるよう指導すること。

1. 14.2.1 使用部位
   1. (1) 顔面の皮疹及び粘膜には使用しないこと。
   2. (2) 眼科用として使用しないこと。
   3. (3) 患部以外には使用しないこと。
2. 14.2.2 使用時
   1. (1) 本剤は振ってから使用すること。
   2. (2) 患部に直接噴霧するか、一度手に取ってから患部に塗布すること。
   3. (3) 皮膚等から3cm以上離したところから噴射すること。
   4. (4) 本剤は横にして使用しないこと。
   5. (5) 本剤に触れた手で、顔面、傷口等に触れないように注意すること。
3. 14.2.3 使用後
   1. (1) 本剤使用後、顔面等への付着を避けるため、よく手を洗うこと。
   2. (2) 使用直後のシャワーや入浴は避けること。

本剤による治療中あるいは治療中止後、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬等がみられたとの報告がある。

雌雄アルビノ無毛マウスを用いて40週間にわたり光線（キセノンランプ）照射しカルシポトリオール液剤を塗布した実験で、雄において皮膚腫瘍誘発に必要な光線照射時間の有意な短縮が認められたとの報告がある。しかし、同液剤をマウスに単独で塗布した実験では皮膚腫瘍誘発は認められていない。

• 〈ドボベット軟膏〉

  13例の日本人重度尋常性乾癬患者に軟膏を1日1回、4週間塗布した試験で、血漿中カルシポトリオール濃度及びベタメタゾンジプロピオン酸エステル濃度は、ほとんどの被験者が定量下限値（それぞれ50.0pg/mL及び30.0pg/mL）未満であった。血漿中カルシポトリオール濃度が定量された被験者2例でのC_maxは56.1及び159pg/mL、AUC_lastは28.1及び311h・pg/mLであった。血漿中ベタメタゾンジプロピオン酸エステル濃度が定量された被験者1例でのC_maxは39.6pg/mL、AUC_lastは41.24h・pg/mLであった⁷⁾ 。
  カルシポトリオールの主要代謝物の血漿中濃度は、各測定時で1～3例で定量された。各血漿中濃度が定量された被験者におけるC_maxは26.4～151pg/mLであり、AUC_lastは27.9～736h・pg/mLであった。ベタメタゾンジプロピオン酸エステルの主要代謝物の血漿中濃度は、各測定時で5～11例で定量された。各血漿中濃度が定量された被験者におけるC_maxは30.3～910pg/mLであり、AUC_lastは15.91～4732h・pg/mLであった⁷⁾ 。

1. 16.2.1 角層中薬物量

   日本人健康成人男性16例の腕部に、フォーム及び軟膏を塗布した試験で、塗布24時間後の角層中カルシポトリオール量及びベタメタゾンジプロピオン酸エステル量は、フォームでそれぞれ3.6ng、32.6ng、軟膏でそれぞれ2.5ng、12.2ngであった⁸⁾ 。

1. 17.1.1 国内第III相試験
   • 〈ドボベットフォーム〉

     日本人尋常性乾癬患者を対象に実施したフォームと軟膏の非盲検比較試験において、4週終了時における標的病変の全般改善度（「略治」または「中等度改善」以上）は下表のとおりであった⁹⁾ 。

     全般改善度	フォーム群	軟膏群
     	98.9%（86/87例）	93.7%（89/95例）

     副作用発現頻度はフォーム投与群及び軟膏投与群でそれぞれ3.4%（3/87例）及び0%（0/95例）であった。フォーム投与群での副作用の内訳は毛包炎、血清カルシウム上昇及び疼痛各1.1%（1/87例）であった。

   • 〈ドボベット軟膏（承認時）〉

     日本人尋常性乾癬患者を対象に、カルシポトリオール製剤（1日2回塗布）及びベタメタゾンジプロピオン酸エステル製剤（1日1回塗布）を対照薬として実施した二重盲検比較試験において、ベースラインから塗布終了時（4週時）のPASI（Psoriasis Area and Severity Index）変法の平均変化率は下表のとおりであり、軟膏の1日1回塗布と対照薬との間に有意差が認められた¹⁰⁾ 。

     	カルシポトリオール水和物／ベタメタゾンジプロピオン酸エステル製剤群 （226例）	カルシポトリオール製剤群 （227例）	ベタメタゾンジプロピオン酸エステル製剤群 （223例）
     ベースラインから塗布終了時（4週時）のPASI変法の平均変化率（±SD）	-64.3%（24.7）	-50.5%（32.1）	-53.6%（26.4）
     （カルシポトリオール水和物／ベタメタゾンジプロピオン酸エステル製剤群vsカルシポトリオール製剤群、カルシポトリオール水和物／ベタメタゾンジプロピオン酸エステル製剤群vsベタメタゾンジプロピオン酸エステル製剤群、いずれもp<0.0001）

     カルシポトリオール水和物／ベタメタゾンジプロピオン酸エステル製剤群での副作用発現頻度は4.0%（9/226例）で、副作用の内訳は毛包炎0.9%（2/226例）、末梢性浮腫、肝機能異常、単純ヘルペス、膿疱性皮疹、挫傷、乾癬、皮膚色素脱失各0.4%（1/226例）であった。

カルシポトリオールは活性型ビタミンD受容体に結合し、細胞増殖抑制作用、細胞周期調節作用、細胞分化誘導作用、炎症性サイトカイン調節作用及び抗菌ペプチド調節作用を示すことが報告されている^{11),12),13),14),15)} 。
また、ベタメタゾンジプロピオン酸エステルは標的細胞の糖質コルチコイド受容体に結合して、活性化することにより他のステロイド剤と同様に、炎症促進性サイトカインの産生、並びに接着分子ICAM-1及び酵素ホスホリパーゼA2、シクロオキシゲナーゼ2、誘導型NO合成酵素を含む炎症性メディエーターの発現を抑制し、炎症性メディエーターの産生を低下させると考えられる^{16),17),18),19)} 。

カルシポトリオールとベタメタゾンジプロピオン酸エステルの両剤併用により、ヒト1型ヘルパーT細胞（Th1）及びIL-17産生性ヘルパーT細胞（Th17）の分化及び活性化を有意に抑制した。また、そのTh1/Th17細胞の分化及び活性化に対する抑制作用はカルシポトリオールまたはベタメタゾンジプロピオン酸エステル単独投与と比較して有意に強かった²⁰⁾ 。