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1. 9.1.1 家族性Ⅳ型高脂血症を有する患者

   回腸末端部に発現する胆汁酸トランスポーター（IBAT）の発現が低下しているとの報告があり¹⁾、本剤を含む胆汁酸の取り込みが低下しているおそれがある。

治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠中にコール酸が投与された先天性胆汁酸代謝異常症患者において、正常な出産が認められたとの報告があるが、妊婦に本剤を含むコール酸製剤を投与した経験は限られている。また、妊娠ヒツジ又はヒツジ胎児にコール酸を投与した際に早産が、妊娠ハムスターにコール酸を投与した際に肝障害が認められたことが報告されている^2),3),4)。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。健康な授乳婦28例における乳汁中コール酸濃度は、0.89µmol/L（平均値）であったことが報告されている⁵⁾。

新生児を対象とした臨床試験は実施されていない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

日本人先天性胆汁酸代謝異常症患者（3β-ヒドロキシ-Δ⁵-ステロイドデヒドロゲナーゼ（以下、「3β-HSD」）2例、Δ⁴-3-オキソステロイド-5β-リダクターゼ（以下、「Δ⁴-3-oxoR」）2例の計4名）に本剤5～15mg/kg/日を26週間経口投与したとき、いずれの患者においても、本剤投与前と比較して、血清中コール酸（投与前：0.00～0.57µmol/L、投与26週時：1.58～4.68µmol/L）及びデオキシコール酸（投与前：0.00～0.13µmol/L、投与26週時：0.05～3.52µmol/L）濃度が増加した⁶⁾。

コール酸は、胆汁酸トランスポーターであるIBAT及び受動輸送により、主に回腸末端部より吸収され^7),8)、NTCP等を介して肝臓に取り込まれる。肝臓においてアミノ酸抱合されたコール酸は主にBSEPにより胆汁中に排泄され、小腸内へと分泌された後、回腸末端部において再吸収される（腸肝循環）。

コール酸及びタウロコール酸のヒト血清におけるタンパク結合率は90～95%（血清中コール酸として0.31µmol/L未満）及び46～49.5%（血清中タウロコール酸として0.12～0.72µmol/L）であった⁹⁾。

コール酸は、肝臓においてbile acid-CoA synthase、bile acid-CoA amino acid N-acetyltransferase等によりアミノ酸（タウリン又はグリシン）抱合される。小腸内へ分泌された後、回腸末端部から再吸収されなかったアミノ酸抱合型コール酸（タウロコール酸、グリココール酸）は、腸内細菌によるアミノ酸の脱抱合、脱水酸化によってデオキシコール酸へと変換される。

腸管から吸収されなかった胆汁酸（コール酸及びデオキシコール酸等）は糞中へと排泄される。

1. 16.7.1 フェノバルビタール

   外国人健康成人4例を対象に、フェノバルビタール60mgを1日4回、最大18日間反復投与したとき、コール酸のプールサイズ及び合成速度はフェノバルビタール投与前と比較して増加した¹⁰⁾。

   表1 外国人健康成人4例のフェノバルビタール投与前後におけるコール酸のプールサイズ及び合成速度

   	プールサイズ （mg）		合成速度 （mg/日）
   フェノバルビタール	投与前	投与後	投与前	投与後
   被験者1	358	652	114	195
   被験者2	636	1147	186	338
   被験者3	827	1207	220	240
   被験者4	377	365	149	140

2. 16.7.2 シクロスポリン

   ラットにシクロスポリン（0.1～10mg/kg）又はクレモフォール油を1日1回4日間反復投与したとき、シクロスポリンは、コール酸、タウロコール酸及びデオキシコール酸の血清中濃度を用量依存的に増加させた¹¹⁾。ラット肝スライスを用いたin vitro試験の結果、シクロスポリンは、コール酸の肝臓内への取込みを阻害し、コール酸及びアミノ酸抱合型コール酸の肝臓からの排出を阻害すると考えられた¹²⁾。

3. 16.7.3 ウルソデオキシコール酸

   回腸瘻を施した外国人被験者8例を対象に、ウルソデオキシコール酸500mgを単回経口投与したとき、投与後8時間までの回腸におけるコール酸量（平均値±標準誤差）は、ウルソデオキシコール酸投与前で327±91µmol、投与後で517±96µmolと増加した¹³⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   先天性胆汁酸代謝異常症患者4例（Δ⁴-3-oxoR欠損症及び3β-HSD欠損症各2例）を対象に、本剤5～15mg/kg/日（1日投与量として50mg～500mg）を1日1～2回に分けて食事と共に、74週間経口投与した。
   主な有効性の評価項目は表2のとおりであった。なお、4例全例が本剤投与開始前までケノデオキシコール酸による治療を受けていた症例であった。

   表2 尿中及び血清中異常代謝産物並びに肝機能検査値の推移

   被験者	被験者1	被験者2	被験者3	被験者4
   欠損症	Δ4-3-oxoR 欠損症	Δ4-3-oxoR 欠損症	3β-HSD 欠損症	3β-HSD 欠損症
   尿中異常代謝産物（mmol/molCr）：主要評価項目
   ベースライン	3.33	2.65	1.84	139.44
   投与26週	1.56	18.06	14.57	7.72
   投与74週	3.61	5.14	3.30	17.86
   血清中異常代謝産物（μmol/L）
   ベースライン	0.50	0.18	2.34	36.99
   投与26週	0.20	2.12	9.08	1.69
   投与74週	1.12	4.03	7.20	12.71
   血清中AST（U/L）
   ベースライン	20	26	28	228
   投与26週	23	27	21	56
   投与74週	48	22	20	44
   血清中ALT（U/L）
   ベースライン	10	21	34	197
   投与26週	15	14	18	31
   投与74週	26	10	14	14
   異常代謝産物として、3β-HSD欠損症患者では3β-hydroxy-Δ5 bile acids、Δ4-3-oxoR欠損症患者ではΔ4-3-oxo-bile-acidsが測定された

   認められた副作用は低カルシウム血症1例であった⁶⁾。

先天性胆汁酸代謝異常症の患者では、コレステロールから胆汁酸に代謝されるまでの生合成経路におけるいずれかの酵素の欠損により、胆汁酸の生成まで反応が進まず、毒性の強い中間代謝産物（異常胆汁酸等）が蓄積されることにより肝機能障害が生じる。また、コール酸の不足により、胆汁酸生合成経路の律速酵素であるcholesterol 7α-hydroxylase（CYP7A1）に対する負のフィードバック制御が機能せず、胆汁酸生合成経路が亢進し、異常な中間代謝産物がさらに増加する。本剤の経口投与は、肝臓においてCYP7A1をダウンレギュレーションさせ、異常な中間代謝産物の産生を抑制する¹⁴⁾。さらに、胆汁流量を増加させ、異常な中間代謝産物やビリルビン等の肝クリアランスを促進する。また、コール酸の不足により吸収が低下する脂溶性ビタミンと脂肪の吸収を促進する。