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1. 9.1.1 吸収不良をきたしやすい慢性の腸又は膵疾患を有する患者

   脂溶性栄養素欠乏のリスクが高まるおそれがある。

2. 9.1.2 出血傾向及びその素因のある患者

   出血の危険性が増大するおそれがある。,

本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。,

1. 9.3.1 中等度又は重度の肝機能障害のある患者及び血清中トランスアミナーゼ高値が持続している患者

   投与しないこと。肝機能障害を増悪させるおそれがある。また、本剤の血中濃度が著しく上昇するおそれがある。,

2. 9.3.2 軽度の肝機能障害のある患者

   肝機能障害を増悪させるおそれがある。また、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。,

本剤の投与に際しては、妊娠する可能性のある女性に対して以下について説明及び指導し、本剤投与開始前及び投与期間中は定期的に妊娠検査を行い、妊娠していないことを確認すること。,

• 妊娠中に本剤を服用した場合に胎児に影響を及ぼすおそれがあること。
• 避妊薬単独での避妊を避けること。なお、本剤を服用中に嘔吐や下痢が発現した場合に経口避妊薬からのホルモン吸収が不完全になるおそれがあること。
• 妊娠した場合もしくは疑いがある場合には直ちに医師に連絡すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット、フェレット）で催奇形性（臍ヘルニア、内臓奇形、四肢奇形、骨格異常等）が認められており、このときのラットの曝露量は臨床曝露量（AUC_0-24換算）と同等以下であった^1),2) 。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。母乳中への移行は不明である。

1. 9.7.1 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 幼若ラットを用いた反復毒性試験において、性成熟遅延（包皮分離や膣開口の遅延）及び運動機能低下（後肢握力低下）が認められている³⁾ 。

一般に、生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 肝炎（頻度不明）、肝機能障害（44.4%）

   肝炎、AST、ALTの上昇があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査等の観察を十分に行うこと。,,,,,

2. 11.1.2 胃腸障害（100%）

   重度の下痢等、胃腸障害があらわれることがある。,

マウスを用いたがん原性試験⁴⁾ において、臨床曝露量と同等以下の曝露量（AUC_0-24換算）から肝臓及び小腸の腺腫、癌腫又はそれらの混合腫瘍の増加が認められた。また、ラットを用いたがん原性試験⁵⁾ では、臨床曝露量と同等の曝露量（AUC_0-24換算）において雄で膵腺房細胞腺腫、多発性膵臓腺腫及び空腸癌腫が認められた。

1. 16.1.1 LDL-C高値の健康成人

   LDL-C高値の日本人健康成人に本剤を10mg、20mg、又は40mgの用量で単回投与し、その7日後から各用量を1日1回14日間反復経口投与したとき、ロミタピドの薬物動態パラメータは表1及び図1のとおりであった⁶⁾ 。

   表1：LDL-C高値の日本人健康成人における薬物動態パラメータ

   		10mg （10例）	20mg （6例）	40mg （6例）
   Cmaxa （ng/mL）	単回	0.570 （0.285）	1.70 （0.49）	3.93 （0.75）
   	反復	2.46 （0.88）	5.96 （2.79）	19.7 （6.2）
   Tmaxb （hr）	単回	4.00 （2.00, 6.00）	9.00 （4.00, 12.0）	4.00 （2.0, 6.0）
   	反復	4.0 （1.0, 4.0）	4.0 （1.0, 8.0）	4.0 （4.0, 4.0）
   AUC0-∞a （ng・hr/mL）	単回	37.3 （16.7）c	68.6 （17.4）	168 （58.9）
   AUCτa （ng・hr/mL）	反復	38.1 （14.1）	91.3 （29.5）	263 （64）
   t1/2a （hr）	単回	79.5 （5.55）c	50.5 （2.59）	58.8 （13.3）
   	反復	62.6 （10.1）	56.1 （9.9）	49.7 （11.3）
   a 平均値（標準偏差） b 中央値（最小値, 最大値） c 7例のデータを用いた。

   

2. 16.1.2 ホモ接合体家族性高コレステロール血症患者

   日本人ホモ接合体家族性高コレステロール血症患者に、本剤を1日1回経口投与（ロミタピドとして5mgを開始用量とし、各被験者の最大耐量に達するまで漸増）したとき、血漿中のロミタピドのトラフ濃度は表2のとおりであった。

   表2：本剤を反復漸増投与したときのロミタピドのトラフ濃度

   	5mg	10mg	20mg	40mg
   例数	9	8	7	1
   測定サンプル数	21	19	35	7
   トラフ濃度 （ng/mL）	1.00±0.35	1.78±0.70	3.61±1.36	13.39±4.15

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   本剤の絶対生物学的利用率は約7%であった⁷⁾ （外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   食事の影響試験において、ロミタピドのC_max及びAUCは空腹時と比べて高脂肪食後ではそれぞれ77.3%及び57.6%、低脂肪食後ではそれぞれ69.6%及び27.5%増加した（外国人データ）。

定常状態における本剤の分布容積の平均値は985～1292Lであった。血漿タンパク結合率は99.8%であった⁸⁾ （外国人データ）。

本剤は主にCYP3A4により代謝され、主な代謝物はM1（ピペリジニルN-脱プロピル化体）及びM3（酸化的脱ピペリジニル体）であった⁹⁾ 。

マスバランス試験において、糞便中及び尿中への排泄率の平均はそれぞれ52.9%及び35.1%であった¹⁰⁾ （外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者における薬物動態

   軽度又は中等度の肝機能障害患者（それぞれChild-Pughスコア5～6及び7～9）にロミタピドとして60mg^注3) を投与したとき、中等度の肝機能障害患者では、健康被験者と比べてロミタピドのAUC_0-infが164%、C_maxが361%高かった。軽度の肝機能障害患者では、健康被験者と比べてAUC_0-infが47%、C_maxが4%高かった¹¹⁾ （外国人データ）。,,,

2. 16.6.2 腎機能障害患者における薬物動態

   血液透析を受けている末期腎不全患者にロミタピドとして60mg^注3) を投与したとき、健康被験者と比べて、血液透析を受けている末期腎不全患者ではロミタピドのAUC_0-infが40%、C_maxが50%高かった¹²⁾ （外国人データ）。,

1. 16.7.1 In vitro試験

   本剤はP-糖タンパク質阻害作用を有することが示された¹³⁾ 。また、M1はCYP1A2の時間依存的阻害作用を有し、M3はCYP2C8の時間依存的阻害作用を有することが示された¹⁴⁾ 。,

2. 16.7.2 併用薬がロミタピドの薬物動態に及ぼす影響

   併用薬との薬物相互作用試験の結果を表3に示す^{15),16),17),18)} （外国人データ）。

   表3：併用薬がロミタピドの薬物動態に及ぼす影響

   併用薬	併用薬の用法・用量	本剤の用法・用量	例数	ロミタピドの薬物動態パラメータ比 併用時／非併用時
   					AUC	Cmax
   ケトコナゾール＊ ,	200mgを1日2回 9日間	60mg注3) 単回投与	30	同時併用投与	27.25	14.82
   アトルバスタチン	80mgを1日1回 11日間	20mg 単回投与	32	同時併用投与	1.90	2.13
   				12時間間隔で投与	1.30	1.25
   経口避妊薬 （エチニルエストラジオール／ノルゲスチメート＊＊）	0.035mg/0.2mgを1日1回 21日間	20mg 単回投与	32	同時併用投与	1.32	1.41
   				12時間間隔で投与	1.17	1.25
   モダフィニル	200mgを1日1回 11日間	20mg 単回投与	18	同時併用投与	0.87	1.13
   ＊：経口剤・注射剤は、国内未発売 ＊＊：ノルゲスチメートは、国内未承認

3. 16.7.3 併用薬の薬物動態に及ぼす本剤の影響

   併用薬との薬物相互作用試験の結果を表4に示す^19),20) （外国人データ）。

   表4：本剤が併用薬の薬物動態に及ぼす影響

   併用薬	併用薬の用法・用量	本剤の用法・用量	例数	併用薬の薬物動態パラメータ比 併用時／非併用時
   					AUC	Cmax
   シンバスタチン	40mg 単回投与	60mg注3) を1日1回 7日間	16	シンバスタチン	1.99	2.02
   				シンバスタチン酸	1.71	1.57
   	20mg 単回投与	10mgを1日1回 7日間	15	シンバスタチン	1.62	1.65
   				シンバスタチン酸	1.39	1.35
   ワルファリン	10mg 単回投与	60mg注3) を1日1回 12日間	16	R体ワルファリン	1.28	1.14
   				S体ワルファリン	1.30	1.15
   アトルバスタチン	20mg 単回投与	60mg注3) を1日1回 7日間	15	アトルバスタチン酸	1.52	1.63
   				2-ヒドロキシアトルバスタチン	1.07	1.01
   				4-ヒドロキシアトルバスタチン	1.49	1.38
   				活性代謝物の合計	1.29	1.38
   	20mg 単回投与	10mgを1日1回 7日間	16	アトルバスタチン酸	1.11	1.19
   				2-ヒドロキシアトルバスタチン	1.01	1.02
   				4-ヒドロキシアトルバスタチン	1.41	0.97
   				活性代謝物の合計	1.05	1.12
   ロスバスタチン	20mg 単回投与	60mg注3) を1日1回 7日間	18	ロスバスタチン	1.32	1.04
   	20mg 単回投与	10mgを1日1回 7日間	10	ロスバスタチン	1.02	1.06
   フェノフィブラート	145mg 単回投与	10mgを1日1回 7日間	10	フェノフィブリン酸	0.90	0.71
   エゼチミブ	10mg 単回投与	10mgを1日1回 7日間	10	エゼチミブ（非抱合体）	1.18	1.08
   				エゼチミブ抱合体	1.04	1.03
   ナイアシン	1000mg 単回投与	10mgを1日1回 7日間	20	ニコチン酸	1.10	1.11
   				ニコチン尿酸	0.79	0.85
   				N-メチル-2-ピロリドン-5-カルボキシアミド	0.96	0.98
   				N-メチルニコチンアミド	1.36	1.05
   経口避妊薬 （エチニルエストラジオール／ノルゲスチメート＊）	0.035mgを1日1回 28日間	50mg注3) を1日1回 8日間	28	エチニルエストラジオール	0.92	0.92
   				17-ジアセチルノルゲスチメート	1.06	1.02
   ＊：ノルゲスチメートは、国内未承認 注3) 本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人には、1日1回夕食後2時間以上あけて、ロミタピドとして5mgの経口投与から開始する。忍容性に問題がなく、効果不十分な場合には2週間以上の間隔をあけて10mgに増量する。さらに増量が必要な場合には、4週間以上の間隔で忍容性を確認しながら段階的に20mg、40mgに増量することができる。」である。

1. 17.1.1 国内第III相試験

   最大耐量の脂質低下療法（アフェレーシス治療を含む）を受けている日本人のホモ接合体家族性高コレステロール血症の成人患者9例を対象とした56週間の非盲検試験が実施された。1日1回就寝前（夕食後2時間以降）に、ロミタピドとして5mgを開始用量として、各被験者の最大耐量に達するまで、10、20、40及び60mg^注4) へ漸増（増量間隔は、5mgから10mgで2週間、それ以外は4週間）することとした。試験期間中は、低脂肪食（脂肪由来のカロリーが摂取カロリーの20%未満）を摂取することとし、ビタミンE（400IU）、リノール酸（200mg）、αリノレン酸（ALA）（210mg）、エイコサペンタエン酸（EPA）（110mg）及びドコサヘキサエン酸（DHA）（80mg）を含む栄養補助食品を毎日摂取することとされた。最大耐量の用量分布は、5mgが2例、10mgが1例、20mgが5例及び40mgが1例であった。有効性において主要評価項目であるLDL-Cのベースラインからの変化率は表1のとおりであった²¹⁾ 。
   安全性において解析対象9例中9例（100%）に副作用が認められたが、重篤な事象は認められなかった。主な副作用は、下痢8例（88.9%）及び肝機能検査異常3例（33.3%）であった。

   表1：ベースラインからのLDL-C変化率（最大の解析対象集団）

   例数	ベースラインa （mg/dL）	26週時a,b （mg/dL）	変化量a,b （mg/dL）	変化率（%）
   				最小二乗平均値c （標準誤差）	95%信頼区間c	p値c
   9	199.3 （65.93）	117.9 （62.07）	-81.4 （37.26）	-32.02 （4.67）	［-41.17, -22.86］	p<0.0001
   a 平均値（標準偏差） b LOCF c 最終漸増投与量、ベースラインのLDL-C値、評価週を説明変数とした混合効果モデルによる反復測定分散分析

2. 17.1.2 海外第III相試験

   最大耐量の脂質低下療法（アフェレーシス治療を含む）を受けている外国人のホモ接合体家族性高コレステロール血症の成人患者29例を対象とした78週間の非盲検試験が実施された。ロミタピドとして5mgを開始用量として、1日1回、各被験者の最大耐量に達するまで、4週間間隔で10、20、40及び60mg^注4) へ漸増することとした（肝機能検査値等の異常が認められず、投与22週時のLDL-Cが200mg/dL超の場合は80mg^注4) まで漸増可能とした）。試験期間中は、低脂肪食（脂肪由来のカロリーが摂取カロリーの20%未満）を摂取することとし、ビタミンE（400IU）、リノール酸（200mg）、ALA（220mg）、EPA（110mg）及びDHA（80mg）を含む栄養補助食品を毎日摂取することとされた。最大耐量の用量分布は、5mgが3例、10mgが2例、20mgが6例、40mgが7例、60mgが10例及び80mgが1例であった²²⁾ 。
   有効性評価期26週間後、52週間を安全性評価期間とし、最大耐量が投与された。
   有効性において主要評価項目であるLDL-Cのベースラインからの変化率は表2のとおりであった²²⁾ 。

   表2：ベースラインからのLDL-C変化率（最大の解析対象集団）

   	例数	ベースラインの値（mg/dL）	評価時点の値（mg/dL）	ベースラインからの変化量（mg/dL）	ベースラインからの変化率（%）	p値a
   26週時	29	336.4±113.5	189.6±104.2	-146.9±127.1	-40.1±31.25	p<0.001
   78週時	23	351.9±116.2	210.2±132.4	-141.8±143.6	-38.4±32.21
   平均値±標準偏差 26週時：ITT、LOCF、78週時：試験治療を完遂した集団 a 対応のあるt検定

   安全性において解析対象29例中25例（86.2%）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢23例（79.3%）、悪心18例（62.1%）、嘔吐9例（31.0%）、消化不良8例（27.6%）、腹痛7例（24.1%）、腹部不快感及び腹部膨満が各6例（20.7%）であった。

本剤は、小胞体内腔に存在するミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（MTP）に直接結合して脂質転送を阻害することにより、肝臓細胞及び小腸細胞内においてトリグリセリドとアポBを含むリポタンパク質の会合を阻害する。その結果、肝臓細胞でのVLDLや小腸細胞でのカイロミクロンの形成を阻害する。VLDLの形成が阻害されるとVLDLの肝臓からの分泌が低下し、血漿中LDL-C濃度が低下する。