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妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すること。本剤の動物での生殖発生毒性試験は実施されていない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。経口投与後の乳汁中への移行については検討されていない。

慎重に投与すること。希少疾患のため、国内臨床試験および承認後の小児等の使用実績は少数である。

副作用発現に留意し、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 脳浮腫（頻度不明^注1)）

   血漿中メチオニン値の上昇を伴う脳浮腫があらわれることがある。

グラシン紙等水分透過性の高い包材で分包して投薬する場合には、気密性の高い容器に入れるなどして湿気を避けて保存すること（グラシン紙を用いた分包を開放状態で保存した場合、吸湿及び潮解が認められている）。

本剤を水に溶かして服用する場合は、溶解後速やかに服用すること。

外国人ホモシスチン尿症患者（6例）を対象に、ベタイン100mg/kg単回経口投与時の血漿中ベタイン濃度及び血漿中総ホモシステイン値の関係から、ベタイン1日2回の用量（10～1000mg/kg/日）と血漿中総ホモシステイン値の関係をシミュレーションによって解析した結果、用量が150mg/kg/日を超えた場合、血漿中総ホモシステイン値の減少作用は頭打ちの傾向であった¹⁾。

1. 16.1.1 反復投与

   日本人ホモシスチン尿症患者（6例）を対象にベタインを経口投与した時の定常状態における血漿中ベタイン濃度のトラフ値は、以下のとおりであった²⁾。

   定常状態における血漿中ベタイン濃度のトラフ値

   病型	年齢 （歳）	性別	体重 （kg）	評価時期	用法・用量	血漿中濃度 （μmol/L）
   CBS欠損	42	女性	47.0	4週	8g/日、分2	152
   				8週		645
   CBS欠損	19	男性	77.0	4週	7.5g/日、分2	343
   				8週		366
   CBS欠損	17	女性	53.0	4週	6g/日、分2	259
   				8週		138
   MTHFR欠損	38	女性	95.7	4週	15g/日、分2	544
   				8週		460
   CBS欠損	4	女性	15.0	4週	1.5g/日、分2	53.3
   				8週	1.8g/日、分2	72.6
   CBS欠損	37	女性	63.4	4週	6g/日、分2	76.8
   				8週		104
   各評価時期の治験薬投与前の血漿中濃度

   外国人健康成人男性12例を対象に、ベタイン50mg/kgを空腹時に単回経口投与後及びベタイン50mg/kgを1日2回（100mg/kg/日）空腹時に5日間反復経口投与後の薬物動態パラメータ及び血漿中ベタイン濃度推移は、以下のとおりであった³⁾。

   初回投与時及び最終投与時の薬物動態パラメータ

   評価時期	Cmax （mmol/L）	Tmax （h）	AUC0−24h （mmol・h/L）
   初回投与時	0.939 ± 0.194	0.899 ± 0.33	3.974 ± 0.732
   最終投与時	1.456 ± 0.308	0.90 ± 0.25	12.528 ± 4.498

   評価時期	t1/2α （h）	t1/2β （h）	CLR （mL/h/kg）	Xu 0−24h （mg）
   初回投与時	0.59 ± 0.21	14.38 ± 7.17	4.4 ± 3.66	156.5 ± 130.1
   最終投与時	1.77 ± 0.75	41.17 ± 13.50	4.5 ± 2.24	510.2 ± 246.3
   平均値±標準偏差（n＝12） Xu 0−24h：投与後24時間までの尿中排泄量

   

   

ベタインは非可逆的に亜鉛金属酵素であるベタイン−ホモシステインメチル基転移酵素（BHMT）によって代謝される。

ヒト結腸腺癌由来Caco−2細胞を用いて、γ−アミノ酪酸（以下、「GABA」）の³H標識体（13nmol/L）の膜透過性に対する各種化合物の阻害作用がin vitroで検討された結果、グリシルサルコシン、ロイシン、ガボキサドール、サルコシン、リジン、5−ヒドロキシトリプトファン、プロリン及びグリシンはGABAの取り込みをコントロールに対して約44～70%（平均値）まで減少させ、ベタインはコントロールに対して54.6%（平均値）まで減少させた⁴⁾。

（注）本剤の承認された用法・用量は、通常、11歳以上にはベタインとして1回3gを1日2回経口投与する。通常、11歳未満にはベタインとして1回50mg/kgを1日2回経口投与である。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   ホモシスチン尿症患者6例（CBS欠損患者5例、MTHFR欠損1例）を対象にベタインを32週間投与したときの血漿中総ホモシステイン値の推移は以下のとおりであった。試験前にベタイン（試薬）の治療を受けていた患者（CBS欠損患者4例、MTHFR欠損1例）では投与前値から悪化しなかった。新規にベタインの投与を受けた患者（CBS欠損患者1例）では、投与16及び24週において血漿中総ホモシステイン値が基準値内（15μmol/L）まで減少した。32週時における副作用の発現率は33.3％（2/6例）であった。発現した副作用は、発熱、感染性腸炎（各1例［16.7％］）であった²⁾ 。

   血漿中総ホモシステイン値の推移

   病型		CBS欠損	CBS欠損	CBS欠損
   年齢		42歳	19歳	17歳
   性別		女性	男性	女性
   体重		47.0kg	77.0kg	53.0kg
   用法・用量		8g/日、分2	7.5g/日、分2	6g/日、分2
   切り替え/新規の別		切り替え	切り替え	切り替え
   治験薬投与開始前（−4週）		79.0	255.1	129.0
   治験薬投与開始前（0週）		6.5	218.4	76.2
   治験薬投与開始後	1週	―	―	―
   	2週	4.3	212.1	90.9
   	4週	82.7	210.7	79.0
   	8週	10.3	194.1	124.4
   	16週	42.0	204.4	113.0
   	24週	67.7	168.9	77.3
   	32週	15.6	204.4	80.0

   病型		MTHFR欠損	CBS欠損	CBS欠損
   年齢		38歳	4歳	37歳
   性別		女性	女性	女性
   体重		95.7kg	15.0kg	63.4kg
   用法・用量		15g/日、分2	1.5～2.2g/日、分2	6g/日、分2
   切り替え/新規の別		切り替え	新規	切り替え
   治験薬投与開始前（−4週）		100.0	105.9	55.3
   治験薬投与開始前（0週）		110.8	15.1	45.5
   治験薬投与開始後	1週	―	42.2	―
   	2週	113.7	119.6	75.7
   	4週	104.5	23.7	58.0
   	8週	103.5	38.1	42.5
   	16週	104.8	1.7	31.9
   	24週	112.8	1.4	40.0
   	32週	90.3	84.2	44.4
   濃度単位：μmol/L、―：該当せず

1. 17.3.1 海外市販後調査

   欧州280例、米国113例において、14例（3.6％）に21件の副作用が報告された。全体で2件以上報告された副作用は悪心（6件［1.5％^注2)］）、下痢（3件［0.8%^注2)］）、嘔吐、変色歯（2件［0.5%^注2)］）であった。

   注2) 海外の市販後の調査では、各副作用の発現例数が示されていなかったため、発現件数＝例数として発現頻度を算出した。

ホモシスチン尿症では、主にメチオニン代謝経路のCBS欠損、MTHFR欠損、コバラミン補酵素代謝異常により、メチオニンの代謝産物であるホモシステインが血液や組織中に蓄積する。
ベタインは、メチオニン代謝経路において、BHMTの基質としてホモシステインにメチル基を供与し、ホモシステインをメチオニンにすることによって体液中のホモシステインを低下させる^5),6),7),8)。