医療用医薬品 詳細表示

1. 9.2.1 *中等度以上（eGFR＜60mL/min/1.73m²）の腎機能障害患者

   *開始用量を減量すること。腎排泄の遅延により本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に、生理機能が低下している。

1. 14.1.1 外箱等で光を避けた状態で、ボトルごと交付すること。
2. 14.1.2 以下の注意点を患者に指導すること。
   1. (1) 服用時
      • 本剤を噛み砕いたり、丸ごと飲み込んだりせず、水に分散させて服用すること。分散に際しては、水以外の液体は使用しないこと。
      • コップや経口用シリンジ等の容器に本剤1錠あたり2.5mL以上の水を加え、静かに振盪して、速やかに分散させること。経口投与が困難な場合は経鼻胃管等による投与を考慮すること。
      • 分散後は速やかに服用すること。
      • 本剤は完全には水に溶けないことから、本剤が容器に残った場合は、再度水に分散させて服用すること。経鼻胃管等の場合は再度水で流して投与すること。
   2. (2) 保存時
      • 開封前は2～8℃で冷蔵保存し、開封時には室温に戻してから使用すること。開封後はボトルの蓋をしっかりと閉め、湿気を避けて30℃以下の室温で保存すること。
      • 未使用の錠剤及び分割錠はボトルの中で保存すること。

雌雄ラットを用いた2年間反復投与がん原性試験において、ヒトに1日250mg/kgを投与した場合の曝露量（AUC）の約1.7～1.8倍以上の曝露量で、心臓における弁粘液腫様変化及び僧帽弁血栓症の発現頻度の増加及び増悪、血栓に起因する腎梗塞が認められたとの報告がある¹⁾ 。

1. 16.1.1 単回投与

   外国人健康成人男性12例にカルグルミン酸100mg/kgを空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータは、下表のとおりであった²⁾ （外国人データ）。

   外国人健康成人男性にカルグルミン酸100mg/kgを空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ

   Cmax （ng/mL）	AUC0-t （ng・h/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）	Vd/F （L）	CLr （mL/min）
   2708±818	21126±6580	3.00 ［2.00, 4.00］（*1）	6.00±1.50（*2）	2783±1107	295±73
   n=12、平均値±標準偏差 （*1）中央値［最小値, 最大値］ （*2）n=11

2. 16.1.2 反復投与

   日本人のイソ吉草酸血症、メチルマロン酸血症及びプロピオン酸血症による高アンモニア血症患者（男性4例、6～16歳）に本剤を反復経口投与したときの各被験者の血漿中未変化体濃度は、下表のとおりであった³⁾ 。

   日本人患者における血漿中未変化体濃度

   病型	1日用量 （mg/kg）	採血直前の用量 （mg/kg）	評価時期	血漿中未変化体濃度（ng/mL）（*1）
   イソ吉草酸血症	118	58.8	投与1日目	924
   			投与4日目	1850
   メチルマロン酸血症	115	38.5	投与1日目	2680
   			投与3日目	5350
   プロピオン酸血症	103	32.6	投与1日目	1940
   			投与5日目	2900
   プロピオン酸血症	110	36.6	投与1日目	1380
   			投与5日目	2880
   （*1）投与1日目における血漿中未変化体濃度は本剤初回投与約2時間後、投与3～5日目における血漿中未変化体濃度は本剤投与約2～5時間後の範囲で測定された。

外国人健康成人男性3例に¹⁴C標識化したカルグルミン酸100mg/kgを空腹時に単回経口投与したとき、主な代謝物は確認されなかった⁴⁾ （外国人データ）。
カルグルミン酸はCYP1A1/2、2B6、3A4/5及び2Cに対して誘導作用を示さず、CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1及び3A4/5に対して阻害作用を示さなかった⁵⁾ （in vitroデータ）。

**外国人健康成人男性3例に¹⁴C標識化したカルグルミン酸100mg/kgを空腹時に単回経口投与したとき、大部分が未変化体として排泄され、投与168時間後までに投与量の約8%が尿中に、最大約60%が糞中に未変化体として排泄された。投与24時間後までの総放射能に対する呼気中累積排泄率は0.53～3.8%であった⁴⁾ （外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   *腎機能正常者（eGFR≧90mL/min/1.73m²）、軽度（60≦eGFR<90mL/min/1.73m²）、中等度（30≦eGFR<60mL/min/1.73m²）及び重度（eGFR<30mL/min/1.73m²）の腎機能障害者にカルグルミン酸80mg/kg又は40mg/kgを空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータは、下表のとおりであった⁶⁾ （外国人データ）。,

   腎機能正常者及び腎機能障害者にカルグルミン酸80mg/kg又は40mg/kgを空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ

   腎機能	正常	軽度	中等度	正常	重度
   投与量	80mg/kg			40mg/kg
   被験者数	8	8	8	8	8
   t1/2β （h）	28.3±5.0	35.3±9.5	45.5±7.0	28.3±4.7	59.6±19.5
   Cmax （ng/mL）	2983±552	4310±1937	6129±1854	1890±901	8377±3815
   AUC0-t （ng・h/mL）	28313±6204	39545±12109	79766±19708	20212±6186	143075±55910
   被験者数	7	6	8	8	7
   CLr （L/h）	16.41±3.85	16.36±3.70	9.53±2.49	19.32±3.76	3.45±1.12
   平均値±標準偏差

• 〈イソ吉草酸血症、メチルマロン酸血症、プロピオン酸血症による高アンモニア血症〉
  1. 17.1.1 国内第III相試験

     日本人のイソ吉草酸血症、メチルマロン酸血症及びプロピオン酸血症による高アンモニア血症患者（男性4例、6～16歳）に本剤を経口投与したときの各被験者の血中アンモニア濃度は下表のとおりであった。投与期間は原則として5日間とされたが、治験担当医師により継続投与が必要と判断された場合は2週間とされた³⁾ 。

     日本人患者における血中アンモニア濃度

     病型	イソ吉草酸血症	メチルマロン酸血症	プロピオン酸血症	プロピオン酸血症
     用法・用量	118mg/kg/日, 分2	115mg/kg/日, 分3	103mg/kg/日, 分3	110mg/kg/日, 分3
     1回毎の用量（mg）	1000, 1000	1000, 1000, 1000	1600, 1400, 1400	1200, 1200, 1200
     投与期間（日）	4	6	5	5
     血中アンモニア濃度（μg/dL）
     投与開始前	184	98	74	54
     投与1日目（*1）	40	70	99	22
     投与3～5日目（*2）	28	51	67	39
     （*1）本剤初回投与約2時間後に測定された。 （*2）本剤投与約2～5時間後の範囲で測定された。

     副作用発現頻度は25.0%（1/4例）であり、発現した副作用は高揚状態であった。

  2. 17.1.2 海外レトロスペクティブ研究

     外国人のイソ吉草酸血症、メチルマロン酸血症及びプロピオン酸血症による高アンモニア血症患者57例（男性27例、女性30例）において、67回の高アンモニア血症が発現した。カルグルミン酸投与開始時における年齢（中央値［最小値, 最大値］、以下同様）は0［0, 265］ヵ月、体重は3.3［1.9, 75.3］kgであった。新生児は37例であった。
     高アンモニア血症発現毎の1日用量、血中アンモニア濃度の推移は下表のとおりであった。なお、1回の高アンモニア血症に対する評価期間はカルグルミン酸の投与終了時又は最大投与15日目までとされ、評価期間は4.0［1, 16］日間であった。16日間を超えて継続投与されたのは、67回の高アンモニア血症中3回であった⁷⁾ 。

     高アンモニア血症発現毎の1日用量及び血中アンモニア濃度の推移（全体^（*1））

     	1日用量（mg/kg）	血中アンモニア濃度 （μg/dL）
     投与開始前	―	387.0［136.8, 2939.4］（48回）
     投与1日目	105.3［17.9, 909.1］（67回）	306.9［17.6, 1098.9］（32回）
     投与2日目	98.8［20.0, 909.1］（59回）	170.1［39.6, 747.9］（44回）
     投与3日目	94.9［16.7, 909.1］（44回）	115.4［43.2, 332.1］（32回）
     投与4日目	86.7［20.0, 909.1］（38回）	80.1［26.1, 236.7］（22回）
     最終評価時	94.9［6.6, 909.1］（67回）	93.6［27.0, 284.4］（48回）
     中央値［最小値, 最大値］、括弧内の回数は高アンモニア血症発現数 （*1）メチルマロン酸血症と誤診断された1例を含む

     病型別の高アンモニア血症発現毎の1日用量及び血中アンモニア濃度の推移

     	イソ吉草酸血症（5例）	メチルマロン酸血症（24例）	プロピオン酸血症（27例）
     年齢（月齢）	0［0, 45］	0［0, 118］	7［0, 265］
     体重（kg）	2.6［2.0, 16.0］	2.9［1.9, 26.5］	7.6［1.9, 75.3］
     評価期間（日）	5［2, 5］	5［1, 15］	4［1, 16］
     1日用量（mg/kg）
     投与1日目	150.0［50.0, 200.0］ （5回）	117.6［17.9, 259.3］ （28回）	100.0［30.0, 909.1］ （33回）
     最終評価時	150.0［25.0, 355.8］ （5回）	74.1［16.6, 204.1］ （28回）	100.0［6.6, 909.1］ （33回）
     血中アンモニア濃度（μg/dL）
     投与開始前	783.0［295.2, 2939.4］ （4回）	446.0［137.0, 1562.4］ （25回）	383.4［136.8, 2160.0］ （19回）
     最終評価時	81.0［48.6, 167.4］ （4回）	104.4［77.4, 171.0］ （25回）	75.6［57.6, 114.7］ （19回）
     中央値［最小値, 最大値］、括弧内の回数は高アンモニア血症発現数

     血中アンモニア濃度が60μmol/L（108μg/dL）以下に到達するまでの期間は、69%の患者で2日以内、81%の患者で3日以内であった。
     副作用発現頻度は1.8%（1/57例）であり、発現した副作用は神経系障害であった。

• 〈N-アセチルグルタミン酸合成酵素欠損症による高アンモニア血症〉
  1. 17.1.3 海外レトロスペクティブ研究

     外国人のN-アセチルグルタミン酸合成酵素欠損症患者23例（男児14例、女児9例）について、カルグルミン酸投与開始時において新生児は9例、2～11ヵ月齢は9例、1～13歳は5例、体重（中央値［最小値, 最大値］、以下同様）は5.3［2.6, 43.0］kgであった。1日用量、血中アンモニア濃度の推移は下表のとおりであり、最終評価時におけるカルグルミン酸の投与期間は95.1［7.4, 248.5］ヵ月であった⁸⁾ 。

     1日用量及び血中アンモニア濃度の推移

     	1日用量（mg/kg）	血中アンモニア濃度 （μg/dL）
     投与開始前	―	255.6［52.2, 2570.4］（20例）
     投与1日目	142.0［100, 396］（19例）	―
     投与2日目	140.0［59, 325］（7例）	110.7［45.0, 2142.0］（14例）
     投与3日目	118.0［36, 194］（4例）	97.2［19.8, 459.0］（11例）
     投与4日目	106.0［98, 231］（3例）	53.1［21.6, 223.2］（6例）
     最終評価時	16.0［5, 47］（15例）	45.0［12.6, 754.2］（21例）
     中央値［最小値, 最大値］

     副作用発現頻度は17.4%（4/23例）であり、主な副作用は味覚異常、多汗症であった。

N-アセチルグルタミン酸合成酵素（NAGS）欠損症は、尿素サイクル異常症の一つであり、NAGS遺伝子変異による常染色体劣性遺伝疾患である。尿素サイクルの最初のステップを担うカルバミルリン酸合成酵素I（CPSI）の活性化に必要なN-アセチルグルタミン酸（NAG）を合成出来ないことにより、高アンモニア血症を呈する。
メチルマロン酸血症、プロピオン酸血症及びイソ吉草酸血症は、有機酸代謝異常症に分類されており、アミノ酸代謝経路の酵素欠損による常染色体劣性遺伝疾患である。蓄積した中間代謝物によりNAGSが阻害されることにより、タンパク異化ストレスを契機に間欠的に高アンモニア血症を呈する。
カルグルミン酸はNAGの構造類似体であり、NAGに代わってCPSIを活性化し、尿素サイクルを賦活化させることにより血中アンモニア濃度を低下させる。