医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）

   結核を活動化させるおそれがある。,,

2. 9.1.2 感染症（敗血症、肺炎、ウイルス感染等）を合併している患者

   免疫抑制作用により病態を悪化させるおそれがある。,,

3. 9.1.3 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれるおそれがある。,,

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者（CLcr 15mL/min以上30mL/min未満）

   本剤の開始用量を減量するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。,

2. 9.2.2 中等度の腎機能障害のある患者（CLcr 30mL/min以上60mL/min未満）

   患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類C）

   患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊娠又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（ラット）で、臨床曝露量の約0.08倍に相当する投与量で、胚・胎児毒性（着床後胚損失率の増加、胎児体重の低値、骨格変異の発現頻度増加）が認められている^1),2)。

授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 脳症（ウェルニッケ脳症含む）（0.5%）

   ビタミンB₁欠乏によりウェルニッケ脳症を含む脳症があらわれることがある。本剤投与中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察し、運動失調、眼球運動障害（眼振、複視等）、傾眠、錯乱、記憶障害等の脳症を疑う症状が認められた場合には休薬し、ビタミンB₁製剤の静脈内又は筋肉内投与等の適切な処置を行うこと。また、神経内科医との連携の下、頭部MRI検査等を実施するとともに、本剤の投与中止等の適切な対応を行うこと。,,

2. 11.1.2 感染症

   肺炎（1.8%）、敗血症（頻度不明）等の重篤な感染症の発現が報告されている。本剤投与中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察すること。,,,,

3. 11.1.3 骨髄抑制

   貧血（36.2%）、血小板減少（20.8%）、好中球減少（5.4%）があらわれることがある。

4. 11.1.4 出血

   血栓性血小板減少性紫斑病（0.5%）、上部消化管出血（0.5%）等があらわれることがある。

5. 11.1.5 肝機能障害

   AST（3.6%）、ALT（7.2%）増加を伴う肝機能障害があらわれることがある。

6. 11.1.6 間質性肺疾患（頻度不明）
7. 11.1.7 ぶどう膜炎（0.9%）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

心血管系事象のリスク因子を有する関節リウマチ患者を対象としたJAK阻害剤トファシチニブクエン酸塩の海外臨床試験の結果、主要評価項目である主要な心血管系事象（Major Adverse Cardiovascular Events：MACE）及び悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率について、TNF阻害剤群に対するハザード比（95%信頼区間）はそれぞれ1.33（0.91, 1.94）及び1.48（1.04, 2.09）であり、95%信頼区間上限は予め設定していた非劣性マージン1.8を超え、TNF阻害剤群に対する非劣性が検証されなかったことが報告されている。

イヌの28日間反復投与毒性試験において、臨床曝露量を下回る用量から精巣上体・精巣の無精子症・乏精子症、精細管変性が認められた。

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   日本人の骨髄線維症患者に本剤300^注1）及び400mgを1日1回反復経口投与したときの、初回投与後及び反復投与28日目のフェドラチニブの薬物動態パラメータは下表のとおりであった³⁾。

   本剤を1日1回反復投与したときのフェドラチニブの薬物動態パラメータ

   用量 （mg）	測定日 （日）	例数	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUCtau （ng・h/mL）
   300注1）	1	3	1139 （42）	2.02 （2.00, 3.02）	8015 （59）
   	28	3	1685 （6）	3.00 （2.00, 4.00）	24710 （20）
   400	1	3	3324 （21）	3.00 （1.95, 6.08）	22875 （15）
   	28	3	3698 （49）	2.67 （0.95, 4.00）	53816 （104）
   Cmax及びAUCtauの値は、幾何平均値（幾何変動係数（CV%））を示す。Tmaxの値は中央値（最小値, 最大値）を示す。

   また、日本人を含む骨髄線維症患者から得られた血漿中濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を実施した。本剤400mgを1日1回反復経口投与したときの、定常状態におけるフェドラチニブの日本人の薬物動態パラメータは下表のとおりであった⁴⁾。

   本剤を反復投与したときの定常状態における日本人骨髄線維症患者の薬物動態パラメータ推定値（母集団薬物動態解析）

   CL/F （L/h）	AUC0-24h （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Ctrough （ng/mL）	t1/2 （h）	Tmax （h）
   9.6 （51.3）	41316 （51.3）	2417 （53.5）	1418 （58.1）	144.8 （38.3）	2 （1,7）
   数値は幾何平均値（幾何変動係数（CV%））を示す。Tmaxの値は中央値（最小値, 最大値）を示す。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人（19例）に本剤500mg^注1）を単回経口投与したとき、空腹時投与に対する低脂肪・低カロリー食及び高脂肪・高カロリー食摂取後投与における、フェドラチニブのCmaxの幾何平均値の比はそれぞれ1.12及び0.91、AUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ1.22及び1.19であった⁵⁾（外国人データ）。

骨髄線維症患者に本剤400mgを単回経口投与したときの定常状態におけるみかけの分布容積の平均値は1771Lであった⁶⁾ことから、広範な組織への分布が示唆された。フェドラチニブのヒト血漿中タンパク結合率は92.6%であり、主にα1-酸性糖タンパク質に結合した⁷⁾。

フェドラチニブは主としてCYP3Aで代謝され、またCYP3Aに比べて寄与率は小さいがCYP2C19及びフラビン含有モノオキシゲナーゼ3によっても代謝されると考えられる⁸⁾。

**健康成人（6例）に¹⁴C標識したフェドラチニブ200mg^注1）を単回経口投与したとき、放射能の総回収率は82.1%で、尿及び糞便中にそれぞれ5.15%及び76.9%が回収された。尿及び糞便中に回収された放射能に占める未変化体の割合はそれぞれ投与量の2.9%及び23.3%であった⁹⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   健康成人（CLcr 90mL/min以上）、中等度腎機能障害患者（CLcr 30mL/min以上60mL/min未満）及び重度腎機能障害患者（CLcr 15mL/min以上30mL/min未満）に本剤300mg^注1）を単回経口投与したとき、健康成人に対する中等度及び重度腎機能障害患者のAUCinfの幾何平均値の比は、フェドラチニブの総濃度（結合形及び非結合形を合わせた濃度）でそれぞれ1.51及び1.87、非結合形で1.08及び1.31であった¹⁰⁾（外国人データ）。,,

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   軽度肝機能障害患者（Child-Pugh分類A）、中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）並びに軽度及び中等度肝機能障害患者に性別、年齢及び体重を対応させた健康成人に本剤300mg^注1）を、重度肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）並びに重度肝機能障害患者に性別、年齢及び体重を対応させた健康成人に本剤200mg^注1）を単回経口投与したとき、健康成人に対する軽度、中等度及び重度肝機能障害患者のAUCinfの幾何平均値の比は、フェドラチニブの総濃度でそれぞれ1.07、1.14及び0.66、非結合形で1.03、0.92及び1.41であった¹¹⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 ケトコナゾール（強いCYP3A阻害剤）

   健康成人にケトコナゾール（200mg、1日2回14日間）反復経口投与^注2）時、本剤300mg^注1）を併用したとき、本剤単独投与時に対する併用投与時におけるフェドラチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ1.93及び3.06であった¹²⁾（外国人データ）。生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション結果から、ケトコナゾール400mgを1日1回反復経口投与し、本剤400mgを併用で1日1回反復経口投与したとき、本剤単独投与時に対する併用投与時における定常状態でのフェドラチニブのAUCの幾何平均値の比は1.95と推定された¹³⁾。,

2. 16.7.2 フルコナゾール（中程度のCYP3Aかつ強いCYP2C19阻害剤）

   健康成人にフルコナゾール200mgを1日1回14日間反復投与し（1日目は400mg投与）、9日目に本剤100mg^注1）を併用したとき、本剤単独投与時に対する併用投与時におけるフェドラチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ1.21及び1.70であった¹⁴⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 リファンピシン（強いCYP3A誘導剤）

   健康成人にリファンピシン（600mg、1日1回10日間）反復投与時、9日目に本剤500mg^注1）を併用投与したとき、本剤単独投与時に対する併用投与時におけるフェドラチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ0.302及び0.195であった¹⁵⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 エファビレンツ（中程度のCYP3A誘導剤）

   健康成人にエファビレンツ（600mg、1日1回10日間）反復投与時、9日目に本剤500mg^注1）を併用投与したとき、本剤単独投与時に対する併用投与時におけるフェドラチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ0.715及び0.532であった¹⁵⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 ミダゾラム（CYP3Aの基質）、オメプラゾール（CYP2C19の基質）、メトプロロール（CYP2D6の基質）

   進行固形癌患者に本剤（500mg^注1）、1日1回15日間）反復投与時、15日目にミダゾラム2mg、オメプラゾール20mg及びメトプロロール100mgをカクテル薬剤として併用投与したとき、カクテル薬剤単独投与時に対する本剤併用投与時のミダゾラム、オメプラゾール及びメトプロロールのCmaxの幾何平均値の比はそれぞれ1.82、1.12及び1.60、AUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ3.84、2.82及び1.77であった¹⁶⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 ジゴキシン（P-gpの基質）、ロスバスタチン（OATP1B1/1B3及びBCRPの基質）、メトホルミン（OCT2、MATE1及びMATE2-Kの基質）

   健康成人に本剤600mg^注1）を単回投与時、ジゴキシン0.25mg、ロスバスタチン10mg及びメトホルミン1000mgをカクテル薬剤として単回投与して併用したとき、カクテル薬剤単独投与時に対する本剤併用投与時のジゴキシン、ロスバスタチン及びメトホルミンのCmaxの幾何平均値の比はそれぞれ0.989、0.804及び0.880であり、AUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ1.113、1.016及び0.973であった。カクテル薬剤単独投与時に対する本剤併用投与時のメトホルミンの腎クリアランスの幾何平均値の比は、0.642であった¹⁷⁾（外国人データ）。

7. 16.7.7 生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション（エリスロマイシン（中程度のCYP3A阻害剤））

   生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション結果から、健康成人にエリスロマイシン500mgを1日3回反復投与し、本剤400mgを併用で1日1回単回及び反復投与したとき、本剤単独投与時に対する併用投与時におけるフェドラチニブのAUCはそれぞれ1.85及び1.18と推定された¹³⁾。

フェドラチニブはP-gpの基質である（in vitro）¹⁸⁾。

注1）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人にはフェドラチニブとして1回400mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。」である。

注2）経口剤は国内未承認

1. 17.1.1 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験（FEDR-MF-003試験）

   JAK阻害剤による治療歴の有無を問わない骨髄線維症^注1）患者を対象とした非盲検非対照試験を実施した¹⁹⁾。本剤400mgが1日1回経口投与^注2）された第Ⅰ相パートの3例及び第Ⅱ相パートの25例（合計28例）において、主要評価項目である第6サイクル終了時点の脾臓容積がベースラインから35%以上縮小（SVR35）を達成した被験者の割合［95%信頼区間］は71.4%［51.3, 86.8］（20/28例）であった（2023年10月5日データカットオフ）。
   副作用発現頻度は96.4%（27/28例）であった。主な副作用は、貧血60.7%（17/28例）、下痢及び血小板減少症各32.1%（9/28例）等であった。,

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験（EFC12153試験（JAKARTA試験））

   JAK阻害剤による治療歴のない骨髄線維症^注1）患者を対象とした二重盲検無作為化比較試験を実施した²⁰⁾。本剤400mg群及びプラセボ群に、それぞれ96例が無作為に割付けられた（合計192例）。本剤400mgを1日1回経口投与^注2）又はプラセボを1日1回経口投与した。
   主要評価項目である第6サイクル終了時点及びその4週間後にSVR35を達成した被験者の割合［95%信頼区間］は本剤400mg群で36.5%［26.8, 46.1］（35/96例）、プラセボ群で1.0%［0, 3.1］（1/96例）であり、プラセボ群に対する本剤群の優越性が認められた（群間差［97.5%信頼区間］：35.4%［24.2, 46.7］、カイ二乗検定p＜0.0001、有意水準両側0.025（Bonferroni補正による調整））。
   副作用発現頻度は、本剤400mg群で89.6%（86/96例）であった。主な副作用は、下痢58.3%（56/96例）、悪心58.3%（56/96例）、嘔吐40.6%（39/96例）、貧血34.4%（33/96例）等であった。,

3. 17.1.3 海外第Ⅱ相試験（ARD12181試験（JAKARTA2試験））

   ルキソリチニブによる治療歴のある骨髄線維症^注1）患者を対象とした非盲検非対照試験を実施した²¹⁾。本剤400mgを開始用量として1日1回経口投与^注2）し、投与開始後8週及び16週終了時に効果不十分と判定され、安全性が管理可能と判断された場合には、1日100mgずつ最大600mgまでの増量^注3）が許容された。
   評価可能であった83例において、主要評価項目である第6サイクル終了時点のSVR35を達成した被験者の割合（LOCF^注4）法を用いた解析）［95%信頼区間］は48.2%［37.1, 59.4］（40/83例）であった。
   副作用発現頻度は全投与例において90.7%（88/97例）であった。主な副作用は、悪心52.6%（51/97例）、下痢51.5%（50/97例）、嘔吐37.1%（36/97例）、貧血29.9%（29/97例）、血小板減少症20.6%（20/97例）等であった。,

   注1）試験対象患者
   ・原発性骨髄線維症、及び真性多血症又は本態性血小板血症から移行した骨髄線維症患者（WHO分類及びIWG-MRT基準に基づき診断）
   ・DIPSSリスク分類²²⁾の中間-1リスクで症状を伴う、中間-2リスク又は高リスクの患者（FEDR-MF-003試験及びJAKARTA2試験）
   ・IPSSリスク分類²³⁾の中間-2リスク又は高リスクの患者（JAKARTA試験）
   ・ルキソリチニブに対して抵抗性又は不耐容と医師が判断した患者（JAKARTA2試験）
   ・造血幹細胞移植歴がない又は予定されていない患者（FEDR-MF-003試験）
   ・肋骨縁下に5cm以上の触知可能な脾腫（試験共通）又はMRI若しくはCTで脾臓容積が450cm³以上の脾腫（FEDR-MF-003試験のみ）を有する患者
   ・ベースラインの血小板数が5万/mm³以上かつ好中球数1000/mm³以上の患者

   注2）1サイクルは28日間とした。

   注3）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人にはフェドラチニブとして1回400mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。」である。

   注4）Last observation carried forward

フェドラチニブは、ヤヌスキナーゼ（JAK）2に対する阻害作用を有する低分子化合物である。フェドラチニブは、JAK2の下流のシグナル伝達分子（STAT等）のリン酸化を阻害すること等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている²⁴⁾。

JAK2 V617F変異を導入した骨髄細胞を同所移植した骨髄増殖性腫瘍モデルマウスにフェドラチニブを反復投与したとき、白血球数、ヘマトクリット値及び脾臓重量の減少等が認められた（in vivo）²⁵⁾。