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緑内障、高眼圧症
通常、0.25％製剤を1回1滴、1日2回点眼する。なお、十分な効果が得られない場合は0.5％製剤を用いて1回1滴、1日2回点眼する。
肺高血圧症による右心不全の症状を増悪させるおそれがある。
うっ血性心不全の症状を増悪させるおそれがある。
アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある。
血糖値に注意すること。低血糖症状をマスクすることがある。
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。器官形成期のラットに500mg/kg/dayを経口投与した試験で骨化遅延が、マウスに1,000mg/kg/day、ウサギに200mg/kg/dayを経口投与した試験で死亡胎児数の増加が認められている。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中へ移行することがある。
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
一般に生理機能が低下している。
オミデネパグ イソプロピル
結膜充血等の眼炎症性副作用の発現頻度の上昇が認められている。
機序不明
アドレナリンジピベフリン塩酸塩
散瞳作用が助長されたとの報告がある。
カテコールアミン枯渇剤：
交感神経系に対し、過剰の抑制を来すことがあり、低血圧、徐脈を生じ、眩暈、失神、起立性低血圧を起こすことがある。
カテコールアミンの枯渇を起こす薬剤は、β-遮断作用を相加的に増強する可能性がある。
β-遮断剤（全身投与）：
眼圧下降あるいはβ-遮断剤の全身的な作用が増強されることがある。
作用が相加的にあらわれることがある。
カルシウム拮抗剤：
房室伝導障害、左室不全、低血圧を起こすおそれがある。
相互に作用が増強される。
ジギタリス製剤：
心刺激伝導障害（徐脈、房室ブロック等）があらわれるおそれがある。
相加的に作用（心刺激伝導抑制作用）を増強させる。
CYP2D6阻害作用を有する薬剤：
β-遮断作用（例えば心拍数減少、徐脈）が増強するとの報告がある。
これらの薬剤は本剤の代謝酵素であるP450（CYP2D6）を阻害し、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
結膜充血、角膜上皮障害、乾性角結膜炎、結膜萎縮、睫毛内反、眼瞼眼球癒着等があらわれることがある。
β-受容体遮断による気管支平滑筋収縮作用により、気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全があらわれることがある。
β-受容体遮断による陰性変時・変力作用により、心ブロック、うっ血性心不全、心停止があらわれることがある。,,
5%以上
1～5%未満
1%未満
頻度不明
眼
灼熱感・かゆみ・異物感等の眼刺激症状
霧視・視力低下等の視力障害、角膜炎・角膜びらん・角膜上皮障害等の角膜障害、結膜充血、眼乾燥感
眼瞼炎、眼瞼浮腫、眼痛、眼瞼下垂、眼脂、羞明
角膜知覚低下、複視、結膜炎、結膜浮腫、眼底黄斑部の浮腫・混濁注1)
循環器
徐脈等の不整脈、低血圧
失神、浮腫、レイノー現象、四肢冷感、動悸
精神神経系
頭痛、めまい
抑うつ、重症筋無力症の増悪、悪夢、感覚異常、不眠
消化器
悪心
下痢、消化不良、腹痛、口渇
その他
不快、倦怠感
脱力感、耳鳴、筋肉痛、胸部圧迫感、発疹、咳
患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。
健康成人に0.5％チモロールマレイン酸塩点眼液を1滴点眼し、クロスオーバー法により点眼後、涙囊部圧迫処置の有無（n=20）及び閉瞼処置の有無（n=16）による1時間後の平均血漿中濃度を比較検討した。その結果、平均血漿中濃度は涙囊部圧迫処置群、無処置群では、各々0.41ng/mL、1.28ng/mLで、閉瞼処置群、無処置群では、各々0.46ng/mL、1.34ng/mLを示し、これらの処置による血漿中移行抑制が有意に認められた2)（外国人データ）。
白色ウサギに14C-チモロールマレイン酸塩を点眼したとき、角膜、虹彩、毛様体、前房水などに高濃度に分布するが、水晶体、視神経、血漿などへの分布は少ないことが認められた。一方、有色ウサギでは、メラニン色素を含まない組織での分布は白色ウサギと同等であるが、メラニン色素を含む虹彩、毛様体、網脈絡膜には高濃度に分布することが認められた3)。
チモロールは主としてCYP2D6により代謝される4)（in vitro）。
ピロカルピン塩酸塩で眼圧が24mmHg以下に調整されていた緑内障、高眼圧症患者211例（有効性解析対象：198例）を対象に、全国21施設で0.1注）、0.25又は0.5％チモロールマレイン酸塩点眼液を1日2回、8週間点眼した結果、チモロールマレイン酸塩点眼液の有用性が認められた。0.25％及び0.5％群において副作用は136例中44例（32.4％）に認められ、主な副作用はしみる20件であった5)。注）本剤の承認された濃度は0.25％及び0.5％、用法・用量は1回1滴、1日2回である。
チモロールマレイン酸塩の眼圧下降作用機序の詳細は明らかでないが、サル、健康成人でのフルオロフォトメトリー試験及び緑内障患者でのトノグラフィー試験において、主に房水産生の抑制によることが示唆されている6),7),8),9)。
ウサギにおけるα-キモトリプシン惹起高眼圧及び水負荷による眼圧上昇試験において、チモロールマレイン酸塩の点眼は有意に眼圧上昇を抑制することが認められている10)。
ラット、イヌ、ネコにチモロールマレイン酸塩を全身投与した場合、イソプレナリンにより惹起された心拍数、心筋収縮力及び心拍出量の増加は著明に抑制され、本剤のβ-受容体遮断作用はピンドロールと同程度、プロプラノロールより数倍強力である。またチモロールマレイン酸塩は有意の内因性交感神経刺激作用、直接心筋抑制作用、局所麻酔作用を示さない11),12)。
原発開放隅角緑内障及び高眼圧症患者を対象に本剤又はチモプトール点眼液を1滴片眼に点眼し、眼圧を測定した。点眼前後の眼圧比（点眼前の眼圧に対する点眼後の眼圧）を同等性の指標として各時点の眼圧比をt検定にて解析した結果、有意な差は認められず、両製剤の生物学的同等性が確認された13),14)。
眼圧比等のパラメータは、被験者の選択、測定回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
チモロールマレイン酸塩（Timolol Maleate）（JAN）
(2S)-1-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-3-(4-morpholin-4-yl-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy)propan-2-ol monomaleate
C13H24N4O3S・C4H4O4
432.49
白色～微黄白色の結晶性の粉末である。酢酸（100）に溶けやすく、水又はエタノール（99.5）にやや溶けやすい。0.1mol/L塩酸試液に溶ける。融点：約197℃（分解）。
プラスチック点眼容器：5mL×10本
1) 宇治幸隆 他：眼科臨床医報. 1980；74：1036-1042
2) Zimmerman TJ, et al.：Arch Ophthalmol. 1984；102：551-553
3) Araie M, et al.：Jpn J Ophthalmol. 1982；26：248-263
4) Volotinen M, et al.：Drug Metab Dispos. 2007；35：1135-1141
5) 三島済一 他：臨床評価. 1980；8：789-820
6) Miichi H, et al.：Invest Ophthalmol Vis Sci. 1983；24：1269-1275
7) 新家 真 他：日本眼科学会雑誌. 1980；84：1436-1446
8) 藤永 豊 他：眼科臨床医報. 1980；74：409-414
9) 玉田康房 他：日本眼科紀要. 1980；31：1667-1673
10) Vareilles P, et al.：Invest Ophthalmol Vis Sci. 1977；16：987-996
11) Hall RA, et al.：Arch Int Pharmacodyn. 1975；213：251-263
12) 田辺堅三郎 他：応用薬理. 1979；17：455-467
13) 社内資料：生物学的同等性試験（0.25％製剤）
14) 社内資料：生物学的同等性試験（0.5％製剤）
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