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1. 9.1.1 肺高血圧による右心不全のある患者

   肺高血圧症による右心不全の症状を増悪させるおそれがある。

2. 9.1.2 うっ血性心不全のある患者

   うっ血性心不全の症状を増悪させるおそれがある。

3. 9.1.3 糖尿病性ケトアシドーシス及び代謝性アシドーシスのある患者

   アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある。

4. 9.1.4 コントロール不十分な糖尿病のある患者

   血糖値に注意すること。低血糖症状をマスクすることがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験で高用量の経口投与により胎児の死亡率増加及び発育抑制、死亡児数の増加、新生児生存率の低下が報告されている。

本剤投与中は授乳を避けさせること。動物実験において、経口投与で母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 喘息発作（0.1～5％未満）

   β受容体遮断による気管支平滑筋収縮作用により、喘息発作を誘発することがある。

2. 11.1.2 眼類天疱瘡（頻度不明）
3. 11.1.3 心ブロック、うっ血性心不全、心停止、洞不全症候群（いずれも頻度不明）

   β受容体遮断による陰性変時・変力作用により、心ブロック、うっ血性心不全、心停止、洞不全症候群があらわれることがある。,,

4. 11.1.4 脳虚血、脳血管障害（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 全身性エリテマトーデス（頻度不明）

患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。

• 本剤は、フィルターを装着した特殊な容器を使用しているので、使用方法を指導すること。
• 薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
• 点眼に際しては、原則として仰臥位をとり、患眼を開瞼して結膜嚢内に点眼し、1～5分間閉瞼して涙嚢部を圧迫させた後、開瞼すること。
• 他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも5分以上間隔をあけてから点眼すること。

1. 16.1.1 単回点眼

   健康成人男性6例に0.25％ニプラジロール点眼液1滴を単回片眼点眼し血漿中ニプラジロール濃度を測定した結果、検出限界（0.15ng/mL）以下であった¹⁾。

2. 16.1.2 反復点眼

   健康成人男性12例に0.25％ニプラジロール点眼液を1回1滴、1日2回、7日間反復片眼点眼し血漿中ニプラジロール濃度を測定した結果、検出限界（0.1ng/mL）以下であった²⁾。

白色ウサギに1％¹⁴C-ニプラジロール点眼液を単回点眼した結果、角膜から速やかに吸収された³⁾。

白色ウサギに1％¹⁴C-ニプラジロール点眼液を単回点眼した結果、点眼15分後より角膜、虹彩、前部強膜、毛様体、前房水等の前眼部に高度に分布した。有色ウサギでは、メラニン色素を含むぶどう膜への分布が認められたが、メラニン色素を含まない組織での分布は白色ウサギと同様であった^4),5)。

健康成人男性12例に0.25％ニプラジロール点眼液を1回1滴、1日2回、7日間反復片眼点眼した結果、最終点眼36時間後までの尿中排泄率はニプラジロール遊離型3.8％、同抱合型1.6％、脱ニトロニプラジロール遊離型5.5％、同抱合型0.5％であった²⁾。

1. 17.1.1 国内臨床試験

   原発開放隅角緑内障及び高眼圧症患者を対象に実施した二重盲検比較試験を含む計4臨床試験において、改善率（中等度改善以上：眼圧下降率20％以上）は77.4％（168/217例）であった^6),7),8),9)。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相長期投与試験

   原発開放隅角緑内障及び高眼圧症患者67例に0.25％ニプラジロール点眼液を1回1滴、1日2回、52週間点眼した結果、点眼後の観察日における眼圧は4週後から52週後まで、点眼開始前に比べいずれも有意な下降（p<0.05、Dunnett型の多重比較）を示し、ほぼ一定の値で推移し減弱することはなかった。
   副作用は8/67例（11.9％）に認められ、いずれも眼局所の症状であった。主な副作用はかゆみ2例（3.0％）であった⁹⁾。

3. 17.1.3 国内一般臨床試験

   各種緑内障及び高眼圧症の未治療（前治療なし）及び治療中の患者54例に、休薬期間を設けずに0.25％ニプラジロール点眼液を1回1滴、1日2回、8週間点眼して眼圧コントロールの良否を検討した一般臨床試験において、未治療患者で全例（17例）が「未治療時と比べ良くコントロールできた」以上であった。切り替え（前治療あり）の患者では、「前治療と比べ同程度であった」以上の割合は76.5％（26/34例）であった。
   副作用は6/54例（11.1％）に認められ、いずれも眼局所の症状であった。主な副作用は結膜充血3件（5.6％）であった¹⁰⁾。

• ニプラジロールの眼圧下降作用はβ受容体遮断作用による房水産生抑制、及びα₁受容体遮断作用による房水流出促進によることが示唆されている。
  1. 18.1.1 ウサギに0.25％ニプラジロール点眼液を点眼した結果、房水流量の有意な減少、房水流出率の有意な増加及びぶどう膜強膜流量の有意な増加を示した¹¹⁾。
  2. 18.1.2 健康成人男性12例に0.25％ニプラジロール点眼液を点眼した結果、房水流量の有意な減少を示し、ぶどう膜強膜流量の増加も推定された¹²⁾。

ニプラジロールのβ受容体遮断作用は非選択的で内因性交感神経刺激作用を有さない¹³⁾（モルモット in vitro）。
ウサギにニプラジロールを点眼した結果、眼局所におけるβ受容体遮断作用はチモロールマレイン酸塩の約1/2であった¹⁴⁾。

ニプラジロールはα₁受容体に対して選択的な遮断作用を示す^13),15)（イヌ in vitro、モルモット in vitro）。

1. 18.4.1 正常眼圧ウサギにニプラジロールを点眼した結果、用量依存的な眼圧下降を示し、0.25％点眼の効果は、0.5％チモロールマレイン酸塩を点眼した場合より大きかった¹⁴⁾。
2. 18.4.2 健康成人男性に0.25％ニプラジロール点眼液を単回（12例）又は反復（6例）点眼した結果、0.5％チモロールマレイン酸塩を点眼した場合と同等の眼圧下降作用を示した¹⁶⁾。

ネコに0.25％ニプラジロール点眼液を点眼した結果、眼血流量及び網膜血流量の増加が認められた¹⁷⁾。ウサギにおいても視神経乳頭部血流量の増加が認められた¹⁸⁾。

• 健康成人男子に本剤とハイパジールコーワ点眼液0.25％をクロスオーバー法により1回1滴両眼に点眼し、2群の眼圧を測定した。最低眼圧値及び眼圧値の時間曲線下面積（AUC）を同等性の指標とし、得られた値の平均値の差を90％信頼区間法にて解析を行った結果、平均値の差の80～120％の範囲内であることから、両剤の生物学的同等性が確認された¹⁹⁾。

• 	最低眼圧値 （mmHg）	AUC0-24hr （mmHg・hr）
  ニプラジロール点眼液0.25％「わかもと」	12.43±1.14	338.9±33.82
  ハイパジールコーワ点眼液0.25％	12.32±1.35	336.9±31.03
  （平均値±標準偏差、n=12）

• 最低眼圧値並びにAUC等のパラメータは、被験者の選択、測定回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。