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1. 9.1.1 NF1と診断された又は疑いがある患者

   臨床試験ではNF1と診断された又は疑いがある患者は除外された。,

1. 9.3.1 中等度又は重度の肝機能障害患者

   本剤は主に肝代謝により消失するため、血中濃度が上昇する可能性がある。なお、中等度^注2) 又は重度^注3) の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

   注2) AST値を問わず総ビリルビン値が施設基準値上限の1.5～3倍
   注3) AST値を問わず総ビリルビン値が施設基準値上限の3倍超

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後28日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。経口避妊薬による避妊法の場合には、経口避妊薬以外の方法をあわせて使用すること。,
2. 9.4.2 男性には、本剤投与中及び最終投与後2週間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）では臨床曝露量（AUC）の約0.8～1.2倍に相当する用量で全胚吸収が認められ、正常な胎児発育は認められていない。,,,

授乳しないことが望ましい。本剤のヒトの乳汁中への移行は不明であるが、乳児が乳汁を介して摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

生後6ヵ月未満の乳児及び新生児を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 骨成長の遅延（7%）
2. 11.1.2 重度の皮膚障害

   斑状丘疹状皮疹（0.7%）等の重度の皮膚障害があらわれることがある。

3. 11.1.3 貧血（0.7%）

• 〈錠剤〉
  1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
• 〈ドライシロップ〉
  1. 14.1.2 本剤を交付する際には、患者用説明文書を渡し、本剤の調製方法、用量及び投与方法を患者、その保護者又はそれに代わる者に対し説明すること。

• 〈ドライシロップ〉
  1. 14.2.1 溶解方法
     1. (1) ボトル1本あたり室温の水14mLを正確に加え、本剤を懸濁し、懸濁液を調製すること。懸濁後、各ボトルの懸濁液は12mL中に本剤300mg（25mg/mL）を含有する。
     2. (2) 12mL（300mg）を超える用量の場合は、2本のボトルを用いて推奨用量を調製すること。用量を2本のボトルにできるだけ均等に分割すること。1本目のボトルを調製し投与した後に、2本目のボトルを調製すること。

• 〈ドライシロップ〉
  1. 14.3.1 懸濁液は、同梱の経口投与用シリンジを用いて、経口又は経管にて、調製後直ちに投与すること。
  2. 14.3.2 調製後15分以内に投与されない場合は、廃棄するよう患者、その保護者又はそれに代わる適切な者に対し指導すること。

1. 15.2.1 雌ラットを用いた受胎能及び初期胚発生に関する試験において、臨床曝露量（AUC）の約0.8倍に相当する用量で、妊娠数、黄体数及び生存胚数の減少、並びに着床後胚死亡率の増加が認められた。
2. 15.2.2 ラットを用いた反復投与毒性試験において、臨床曝露量（AUC）の約0.3～0.4倍に相当する用量で、雌ラットでは膣粘膜肥厚、出血黄体増加、嚢胞状卵胞、黄体数減少、卵巣間質細胞過形成、雄ラットでは精巣上体及び精巣重量の減少、精細管変性又は萎縮、精巣上体内腔精子数減少等が認められた。
3. 15.2.3 トボラフェニブは、BRAF遺伝子異常を有さず、シュワン細胞特異的なNF1遺伝子変異により叢状神経線維腫の形成が認められるトランスジェニックマウス等において、腫瘍増殖抑制作用を示さなかった。

1. 16.1.1 反復投与

   母集団薬物動態解析の結果、本剤380mg/m²を1週間間隔で反復経口投与したときの定常状態における最高血漿中濃度（C_max）は6.9μg/mL（変動係数23%）、血中濃度−時間曲線下面積（AUC）は508μg・h/mL（変動係数31%）、定常状態到達時間は12日（変動係数33%）と推定された¹⁾ （外国人データ）。固形腫瘍患者125例において、本剤20～280mg^注4) を2日に1回経口投与又は本剤400～800mg^注4) を1週間間隔で経口投与したとき、トボラフェニブの曝露量は用量に比例して増加した²⁾ （外国人データ）。

健康成人8例に本剤の錠剤又はドライシロップ剤300mg^注4) を空腹時に単回経口投与したとき、錠剤及びドライシロップ剤の最高血漿中濃度到達時間（t_max）の中央値（最小値、最大値）は、それぞれ3時間（3時間、3時間）及び3時間（1.5時間、4時間）であった³⁾ （外国人データ）。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人8例に本剤の錠剤300mg^注4) を単回経口投与したとき、空腹時投与に対する高脂肪食摂取後投与におけるトボラフェニブのC_max及びAUCの幾何平均値の比はそれぞれ0.829及び1.07であった。また、食後のt_maxは6.5時間であった³⁾ （外国人データ）。

2. 16.2.2 相対的バイオアベイラビリティ

   健康成人8例に、本剤300mg^注4) を単回経口投与したとき、錠剤投与に対するドライシロップ剤投与におけるトボラフェニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ0.964及び1.18であった³⁾ （外国人データ）。

母集団薬物動態解析の結果、見かけの分布容積は60L/m²（変動係数23%）と推定された（外国人データ）。トボラフェニブのヒト血漿タンパク結合率は97.5%であった⁴⁾ （in vitro試験）。

トボラフェニブは主にアルデヒドオキシダーゼ及びCYP2C8により代謝され、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3Aも一部関与する⁵⁾ （in vitro試験）。健康成人7例に放射標識した本剤の液剤100mg^注4) を単回経口投与したとき、血漿中放射能の84.2%が未変化体であった⁶⁾ （外国人データ）。

母集団薬物動態解析の結果、本剤の終末相半減期は約56時間（変動係数33%）、見かけのクリアランスは0.7L/h/m²（変動係数31%）と推定された¹⁾ （外国人データ）。健康成人7例に放射標識した本剤の液剤100mg^注4) を単回経口投与したとき、投与480時間後までの放射能の尿中及び糞中排泄率はそれぞれ約29%及び約66%であった。未変化体の尿中及び糞中排泄率は、それぞれ0.15%及び8.6%であった⁶⁾ （外国人データ）。

1. 16.6.1 小児

   母集団薬物動態解析の結果、18歳未満の患者に本剤380mg/m²（最大600mg）を1週間間隔で反復経口投与したときの定常状態における曝露量は、成人患者に同じ用法・用量で本剤を投与したときの曝露量と同程度であると推定された¹⁾ （外国人データ）。

2. 16.6.2 腎機能障害患者

   母集団薬物動態解析の結果、軽度（eGFRが60mL/min/1.73m²以上90mL/min/1.73m²未満）及び中等度（eGFR 30mL/min/1.73m²以上60mL/min/1.73m²未満）の腎機能障害患者において、トボラフェニブの薬物動態に大きな影響は認められなかった⁷⁾ （外国人データ）。

3. 16.6.3 肝機能障害患者

   母集団薬物動態解析の結果、軽度の肝機能障害患者（ビリルビンが施設基準値上限以下かつASTが施設基準値超、又はAST値を問わず総ビリルビン値が施設基準値上限の1～1.5倍）において、トボラフェニブの薬物動態に大きな影響は認められなかった⁸⁾ （外国人データ）。

1. 16.7.1 ゲムフィブロジル

   健康成人に本剤100mg^注4) を第1及び18日目に単回投与し、ゲムフィブロジル（強いCYP2C8阻害剤、国内未承認）600mgを第15～30日目に1日2回投与したとき、本剤単独投与時に対するゲムフィブロジル併用投与時におけるトボラフェニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ0.98及び1.23であった⁹⁾ （外国人データ）。

2. 16.7.2 カルバマゼピン

   健康成人に本剤100mg^注4) を第1及び27日目に単回投与し、カルバマゼピン（中程度のCYP2C8誘導剤）100mgを第13～15日目に、200mgを第16～19日目に、300mgを第20～38日目に1日2回投与したとき、本剤単独投与時に対するカルバマゼピン併用投与時におけるトボラフェニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ0.89及び0.66であった⁹⁾ （外国人データ）。

3. 16.7.3 生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション
   1. (1) ブプロピオン、カフェイン、ミダゾラム

      本剤600mgを週1回投与及びブプロピオン（CYP2B6基質）、カフェイン（CYP1A2基質）又はミダゾラム（CYP3A基質）と併用投与したとき、単独投与時と比較して本剤併用投与時にブプロピオン、カフェイン又はミダゾラムの曝露量が低下する可能性が示唆された¹⁰⁾ 。

   2. (2) ロスバスタチン

      本剤600mgを週1回投与及びロスバスタチン（BCRP基質）と併用投与したとき、単独投与時と比較して本剤併用投与時にロスバスタチンの曝露量が増加する可能性が示唆された¹⁰⁾ 。

4. 16.7.4 in vitro試験

   トボラフェニブはCYP2C8、CYP2C9及びCYP2C19を誘導した¹¹⁾ 。

5. 16.7.5 その他

   トボラフェニブはCYP3Aを阻害した¹²⁾ （in vitro試験）。

1. 17.1.1 海外第II相試験（FIREFLY-1試験）（NCT04775485）

   化学療法歴のある^注5) 6ヵ月以上25歳以下の活性化RAF遺伝子異常を有する低悪性度神経膠腫^注6) 患者^注7) を対象とした多施設共同非盲検単群試験を実施した¹³⁾ 。用法・用量は、本剤を体表面積に応じて約420mg/m^2注8) を週1回経口投与とされた^注9) 。Arm1には77例（1～21歳）が組み入れられ、主要評価項目であるResponse Assessment in Neuro-Oncology-High Grade Glioma（RANO-HGG）基準（2010）に基づく独立放射線検査評価委員会（IRC）判定による奏効率^注10) ［95%CI］の主要解析（2022年12月22日データカットオフ）の結果は62.3%［49.8, 73.7］（43/69例）、長期追跡を行った時点での解析（2024年5月10日データカットオフ）の結果は71.0%［58.8, 81.3］（49/69例）であった。
   副次又は探索的評価項目であるResponse Assessment in Pediatric Neuro-Oncology-Low Grade Glioma（RAPNO-LGG）基準（2020）及びResponse Assessment in Neuro-Oncology-Low Grade Glioma（RANO-LGG）基準（2011）に基づくIRC判定による奏効率^注11) の長期追跡を行った時点での解析（2024年5月10日データカットオフ）の結果は、それぞれ52.6%［40.8, 64.2］（40/76例）及び53.9%［42.1, 65.5］（41/76例）であった。

   注5) 1レジメン以上の化学療法歴のある患者が対象とされた。
   注6) WHO脳腫瘍分類（改訂2016年）に基づきGradeI又はIIの神経膠腫と診断された患者が対象とされた。なお、Arm1に組み入れられた患者の組織型は、星細胞系腫瘍65例及び混合性神経細胞系腫瘍4例であった。
   注7) Arm1ではBRAF遺伝子変異又は融合遺伝子を有する患者（KIAA1549-BRAF融合遺伝子、BRAF再配列若しくはタンデム重複、BRAF V600変異、又は特定の上流パートナーを有するBRAF融合遺伝子が認められた患者）が対象とされた。また、その他の活性化分子異常（ヒストン変異、IDH1/2遺伝子変異、FGFR遺伝子変異又は融合、MYBL遺伝子異常、NF1遺伝子の体細胞変異又は生殖細胞系列の変異）が既知又は予測される患者及びNF1/NF2の診断が既知である又は疑いがある患者は除外された。Arm2では活性化RAF遺伝子異常を有する患者が対象とされた。
   注8) 最大用量は600mgを超えないこととした。なお、本剤の承認用量は380mg/m²である。
   注9) 28日間を1サイクルとして26サイクルの本剤投与終了後、治験担当医師の判断により本剤の投与継続又は休薬を選択することが可能とされた。
   注10) CR又はPR
   注11) CR、PR又はMR

   有害事象は137/137例（100%）に認められた。主な有害事象は、毛髪変色77.4%（106/137例）、CPK増加62.0%（85/137例）、疲労60.6%（83/137例）、貧血60.6%（83/137例）、嘔吐56.2%（77/137例）、頭痛52.6%（72/137例）、低リン酸血症52.6%（72/137例）、斑状丘疹状発疹50.4%（69/137例）、発熱46.7%（64/137例）、成長遅延43.1%（59/137例）、皮膚乾燥40.9%（56/137例）、AST増加38.0%（52/137例）、LDH増加38.0%（52/137例）、悪心37.2%（51/137例）、便秘36.5%（50/137例）、上気道感染35.8%（49/137例）、ざ瘡様皮膚炎34.3%（47/137例）、鼻出血32.1%（44/137例）、食欲減退29.9%（41/137例）及び爪囲炎29.9%（41/137例）であった（外国人データ）。,,

トボラフェニブは、BRAFのキナーゼドメインにおけるATP結合部位及びアロステリック部位に結合し、変異型BRAF（V600E等）のキナーゼ活性を阻害することで、BRAFの下流のERK等のリン酸化を阻害し、BRAF遺伝子変異又はBRAF融合遺伝子を有する腫瘍細胞の増殖を抑制すると考えられる¹⁴⁾ 。