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1. 9.1.1 自己免疫疾患の合併又は慢性的若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者

   免疫関連の副作用が発現又は増悪するおそれがある。

2. 9.1.2 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。,,

3. 9.1.3 臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者

   本剤の投与により移植臓器に対する拒絶反応又は移植片対宿主病が発現するおそれがある。

4. 9.1.4 結核の感染又は既往を有する患者

   結核を発症するおそれがある。

*妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後4ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていない。妊娠マウスに抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体を投与すると、流産率が増加することが報告されていることから、妊娠中の女性に対する本剤の投与は、胎児に対して有害な影響を及ぼす可能性がある。また、ヒトIgGは母体から胎児へ移行することが知られている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト母乳中への移行に関するデータはないが、ヒトIgGは母乳中に移行することが知られている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 *間質性肺疾患（3.7%）

   ,,

2. 11.1.2 大腸炎（2.2%）、小腸炎（0.1%）、重度の下痢（2.5%）

   腸炎から穿孔、イレウスに至る例が報告されている。持続する下痢、腹痛、血便等の症状が認められた場合には、本剤の投与中止等の適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（0.1%未満）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（0.1%未満）、多形紅斑（0.2%）
4. 11.1.4 類天疱瘡（0.1%）

   水疱、びらん等が認められた場合には、皮膚科医と相談すること。

5. 11.1.5 *神経障害

   末梢性ニューロパチー（5.5%）、ギラン・バレー症候群（0.1%未満）等の神経障害があらわれることがある。

6. 11.1.6 *劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎

   劇症肝炎（頻度不明）、肝不全（0.1%未満）、AST、ALT、γ-GTP、Al-P、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害（17.5%）、肝炎（1.2%）、硬化性胆管炎（0.1%未満）があらわれることがある。

7. 11.1.7 *甲状腺機能障害

   甲状腺機能低下症（14.5%）、甲状腺機能亢進症（5.7%）、甲状腺炎（1.2%）等の甲状腺機能障害があらわれることがある。

8. 11.1.8 *下垂体機能障害

   下垂体炎（0.5%）、下垂体機能低下症（0.2%）等の下垂体機能障害があらわれることがある。

9. 11.1.9 副腎機能障害

   副腎機能不全（1.1%）等の副腎機能障害があらわれることがある。

10. 11.1.10 *1型糖尿病

    1型糖尿病（劇症1型糖尿病を含む）（0.3%）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至るおそれがある。1型糖尿病が疑われた場合には、本剤の投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。

11. 11.1.11 腎障害

    腎不全（1.7%）、尿細管間質性腎炎（0.2%）、糸球体腎炎（0.1%未満）等の腎障害があらわれることがある。

12. 11.1.12 **膵炎（0.4%）、膵外分泌機能不全（0.1%未満）
13. 11.1.13 筋炎（0.3%）、横紋筋融解症（0.1%未満）

14. 11.1.14 重症筋無力症（0.1%）

    重症筋無力症によるクリーゼのため急速に呼吸不全が進行することがあるので、呼吸状態の悪化に十分注意すること。

15. 11.1.15 心筋炎（0.2%）

16. 11.1.16 脳炎、髄膜炎、脊髄炎

    脳炎（0.1%）、髄膜炎（0.1%）、脊髄炎（0.1%未満）があらわれることがある。また、多発性硬化症の増悪（頻度不明）、視神経脊髄炎スペクトラム障害（頻度不明）も報告されている。

17. 11.1.17 重篤な血液障害

    免疫性血小板減少性紫斑病（0.1%）、溶血性貧血（0.1%未満）、赤芽球癆（0.1%未満）、無顆粒球症（頻度不明）等の重篤な血液障害があらわれることがある。

18. 11.1.18 重度の胃炎（0.1%）

    免疫反応に起因すると考えられる重度の胃炎があらわれることがある。異常が認められた場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

19. 11.1.19 ぶどう膜炎（0.2%）

20. 11.1.20 血球貪食症候群（頻度不明）
21. 11.1.21 結核（0.1%未満）

22. 11.1.22 *Infusion reaction（3.0%）

    アナフィラキシーを含むInfusion reactionが認められた場合には、本剤の投与中止等の適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

1. 14.1.1 バイアルを振盪しないこと。
2. 14.1.2 バイアルを常温に戻し、希釈前に保存する場合には、遮光で、25℃以下で24時間以内に使用すること。
3. 14.1.3 調製前に、粒子状物質や変色の有無を目視により確認すること。微粒子が認められる場合には、バイアルを廃棄すること。

1. 14.2.1 必要量（4mL以内）をバイアルから抜き取り、日局生理食塩液又は日局5%ブドウ糖注射液の点滴バッグに注入し、最終濃度を1～10mg/mLとする。点滴バッグをゆっくり反転させて混和すること。過度に振盪すると、半透明から白色のタンパク質性の粒子がみられることがある。不溶性異物が認められる場合は使用しないこと。バイアル中の残液は廃棄すること。
2. 14.2.2 希釈液は凍結させないこと。
3. 14.2.3 本剤は保存料を含まない。希釈液をすぐに使用せず保管する場合には、希釈から投与終了までの時間を、25℃以下で6時間以内又は2～8℃で96時間以内とすること。希釈液を冷所保存した場合には、投与前に点滴バッグを常温に戻すこと。

1. 14.3.1 本剤の投与にあたっては、インラインフィルター（0.2～5μm）を使用すること。
2. 14.3.2 同一の点滴ラインを使用して他の薬剤を併用同時投与しないこと。

1. 15.1.1 国内外の臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告されている。
2. 15.1.2 臨床試験において、本剤による治療後に同種造血幹細胞移植が実施された症例で、重篤な移植片対宿主病等の移植関連合併症が認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   国内第Ⅰ相試験（KEYNOTE-011試験）で、日本人の進行性固形がん患者に本剤2又は10mg/kgを単回静脈内持続投与^注14)したときの、血清中濃度推移を図1に、薬物動態パラメータを表1に示す。クリアランス及び分布容積の幾何平均値は用量間（2及び10mg/kg）で概して同様であった。

   

   表1　本剤2又は10mg/kgを単回投与したときの薬物動態パラメータの要約統計量（KEYNOTE-011試験）

   	Cmax （μg/mL）	Tmax注3) （day）	AUC0-28day （μg・day/mL）	t1/2 （day）	CL （mL/day/kg）	Vz （mL/kg）
   本剤 2mg/kg （3例）	47.4 （18.6）	0.223 （0.00208-0.233）	507 （20.0）	18.4 （56.1）注4)	2.46 （44.7）	65.3 （21.3）
   本剤 10mg/kg （7例）	250 （23.2）	0.00903 （0.000694-0.232）	2219 （32.4）	18.1 （68.4）注4)	2.93 （56.5）	76.5 （34.4）
   幾何平均（幾何変動係数［%］） 注3) 中央値（範囲） 注4) Tlastを超えるt1/2を有する患者1例を平均値に含む

2. 16.1.2 反復投与
   • 〈悪性黒色腫〉

     国内第Ⅰ相試験（KEYNOTE-041試験）で、日本人の根治切除不能な悪性黒色腫患者に本剤2mg/kgを3週間間隔で反復静脈内持続投与^注14)したときの、初回（サイクル1）及び投与後21週（サイクル8）の血清中濃度推移を図2に、サイクル1及びサイクル8の薬物動態パラメータを表2に示す。サイクル8における、本剤のトラフ濃度及びAUC_0-21dayの幾何平均は、それぞれ24.5μg/mL及び797μg・day/mLであった。本剤のトラフ濃度はサイクル8（21週）までにおおむね定常状態に到達した。

     

     表2　本剤2mg/kgを3週間間隔で投与したときの薬物動態パラメータの要約統計量（KEYNOTE-041試験）

     	Cmax （μg/mL）	Ctrough （μg/mL）	AUC0-21day （μg・day/mL）	CL （mL/day/kg）
     サイクル1（42例）	40.9 （28.1）	11.3注5)注6) （19.0）	393注5) （18.2）	NA
     サイクル8（28例）	61.8 （24.5）	24.5注7)注8) （48.8）	797注7) （32.4）	2.51注7) （32.4）
     幾何平均（幾何変動係数［%］） 注5) 41例 注6) サイクル2投与前の血清中濃度 注7) 25例 注8) サイクル9投与前の血清中濃度 NA：該当なし

   • 〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉

     国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-024試験）で、PD-L1陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者（薬物動態解析対象152例、日本人21例を含む）に、本剤200mgを3週間間隔で反復静脈内持続投与したときの、日本人及び外国人患者における血清中トラフ濃度推移を図3に示す。初回（サイクル1）のC_maxの幾何平均（幾何変動係数）は67.5μg/mL（23%）で、投与後21週（サイクル8）のトラフ濃度^注9)の幾何平均（幾何変動係数）は30.6μg/mL（50%）であった。

     注9) サイクル8投与前の血清中濃度

     

3. 16.1.3 母集団薬物動態解析

   本剤200mgを3週間間隔（Q3W）又は400mgを6週間間隔（Q6W）で投与したときの母集団薬物動態解析に基づく薬物動態パラメータと海外第Ⅰ相試験（KEYNOTE-555試験）にて本剤400mgをQ6Wで投与したときの実測値に基づく薬物動態パラメータを比較した結果は、表3のとおりであった。母集団薬物動態解析には、国際共同第Ⅱ／Ⅲ相試験（KEYNOTE-010試験）、国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-024試験）、海外第Ⅰ相試験（KEYNOTE-001試験）、海外第Ⅱ相試験（KEYNOTE-002試験）及び海外第Ⅲ相試験（KEYNOTE-006試験）に組み入れられた患者2,993例のデータ（うち日本人は83例）を含む。

   表3　本剤投与後の薬物動態パラメータの要約

   	用法・用量	Cmax （μg/mL）	Cavg （μg/mL）	Ctrough （μg/mL）
   サイクル1	200mg Q3W注10)	59.1 （58.5, 59.7）	27.9 （27.7, 28.1）	18.1注11) （17.8, 18.3）
   	400mg Q6W注10)	123 （122, 124）	32.4 （32.0, 32.7）	10.6注11) （10.4, 10.8）
   	400mg Q6W （実測値）	136.0注12) （135.6, 136.4）	NA	14.9注13) （14.4, 15.4）
   定常状態	200mg Q3W注10)	92.8 （91.7, 94.1）	50.4 （49.8, 51.0）	30.9 （30.5, 31.4）
   	400mg Q6W注10)	148 （146, 149）	50.7 （50.1, 51.3）	20.3 （19.8, 20.9）
   注10) 2,993例×100回のシミュレーションにより算出した幾何平均値の中央値（2.5%点, 97.5%点） Cavg：平均血清中濃度 注11) サイクル2投与前の血清中濃度 注12) 56例の幾何平均値（95%信頼区間） 注13) 41例の幾何平均値（95%信頼区間） NA：該当なし

本剤の有効性及び安全性に対する曝露-反応解析の結果、本剤200mgをQ3Wで投与した際と本剤400mgをQ6Wで投与した際の有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。

• 〈悪性黒色腫〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅰ相試験（KEYNOTE-041試験）

     化学療法歴のない又はイピリムマブを含まない2レジメンまでの化学療法歴を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者42例（有効性解析対象37例）を対象に、本剤2mg/kg 3週間間隔投与^注23)の有効性及び安全性が検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目である奏効率［RECISTガイドライン1.1版に基づく中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］は、24%（95%信頼区間：12～41）であった。
     安全性解析対象例42例中34例（81.0%）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は、そう痒症6例（14.3%）、斑状丘疹状皮疹6例（14.3%）及び倦怠感5例（11.9%）であった。

  2. 17.1.2 海外第Ⅱ相試験（KEYNOTE-002試験）

     イピリムマブによる治療歴を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者を対象に、本剤2mg/kg 3週間間隔投与^注23)及び10mg/kg 3週間間隔投与^注23)の有効性及び安全性が、化学療法（ダカルバジン、テモゾロミド、カルボプラチン、パクリタキセル又はカルボプラチン+パクリタキセル）を対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、本剤は化学療法と比較して、PFSを有意に延長した（表1、図1及び図2）¹⁾。
     本剤2mg/kg 3週間間隔投与^注23)の安全性解析対象例178例中121例（68.0%）、及び本剤10mg/kg 3週間間隔投与^注23)の安全性解析対象例179例中133例（74.3%）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は、本剤2mg/kgの3週間間隔投与^注23)で疲労40例（22.5%）、そう痒症37例（20.8%）及び発疹21例（11.8%）、本剤10mg/kgの3週間間隔投与^注23)で疲労52例（29.1%）、そう痒症42例（23.5%）、下痢19例（10.6%）及び発疹18例（10.1%）であった。

     表1　有効性成績（KEYNOTE-002試験）

     		本剤2mg/kg Q3W （180例）	本剤10mg/kg Q3W （181例）	化学療法 　 （179例）
     OS	中央値［月］ （95%信頼区間）	13.4 （11.0, 16.4）	14.7 （11.3, 19.5）	11.0 （8.9, 13.8）
     	ハザード比注16) （95%信頼区間） P値注17)	0.86 （0.67, 1.10） 0.1173	0.74 （0.57, 0.96） 0.0106	－
     PFS注15)	中央値［月］ （95%信頼区間）	2.9 （2.8, 3.8）	2.9 （2.8, 4.7）	2.7 （2.5, 2.8）
     	ハザード比注16) （95%信頼区間） P値注17)	0.57 （0.45, 0.73） ＜0.0001	0.50 （0.39, 0.64） ＜0.0001	－
     注15) RECISTガイドライン1.1版に基づく独立した放射線科医及び腫瘍専門医による評価 注16) 層別Cox比例ハザードモデルによる化学療法との比較 注17) 層別ログランク検定 Q3W：3週間間隔投与

     

     

  3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験（KEYNOTE-006試験）

     イピリムマブによる治療歴のない又はイピリムマブを含まない1レジメンまでの化学療法歴を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者を対象に、本剤10mg/kg 3週間間隔投与^注23)及び10mg/kg 2週間間隔投与^注23)の有効性及び安全性が、イピリムマブを対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、本剤はイピリムマブと比較して、OS及びPFSを有意に延長した（表2、図3及び図4）²⁾。
     本剤10mg/kg 3週間間隔投与^注23)の安全性解析対象例277例中202例（72.9%）、及び本剤10mg/kg 2週間間隔投与^注23)の安全性解析対象例278例中221例（79.5%）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は、本剤10mg/kg 3週間間隔投与^注23)で疲労53例（19.1%）、下痢40例（14.4%）、そう痒症39例（14.1%）、発疹37例（13.4%）、関節痛32例（11.6%）、悪心31例（11.2%）、無力症31例（11.2%）及び尋常性白斑31例（11.2%）、本剤10mg/kg 2週間間隔投与^注23)で疲労58例（20.9%）、下痢47例（16.9%）、発疹41例（14.7%）、そう痒症40例（14.4%）、無力症32例（11.5%）及び悪心28例（10.1%）であった。

     表2　有効性成績（KEYNOTE-006試験）

     		本剤10mg/kg Q3W （277例）	本剤10mg/kg Q2W （279例）	イピリムマブ 　 （278例）
     OS注18)	中央値［月］ （95%信頼区間）	NE （NE, NE）	NE （NE, NE）	NE （13, NE）
     	ハザード比注19) （95%信頼区間） P値注20)	0.69 （0.52, 0.90） 0.00358	0.63 （0.47, 0.83） 0.00052	－
     PFS注21)注22)	中央値［月］ （95%信頼区間）	4.1 （2.9, 6.9）	5.5 （3.4, 6.9）	2.8 （2.8, 2.9）
     	ハザード比注19) （95%信頼区間） P値注20)	0.58 （0.47, 0.72） ＜0.00001	0.58 （0.46, 0.72） ＜0.00001	－
     注18) 中間解析時のデータ：2015年3月3日カットオフ 注19) 層別Cox比例ハザードモデルによるイピリムマブとの比較 注20) 層別ログランク検定 注21) RECISTガイドライン1.1版に基づく独立した放射線科医及び腫瘍専門医による評価 注22) 中間解析時のデータ：2014年9月3日カットオフ Q3W：3週間間隔投与、Q2W：2週間間隔投与、NE：Not Estimated

     

     

     注23) 悪性黒色腫の場合、本剤の承認用法及び用量は、通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1回200mgを3週間間隔又は1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する。ただし、術後補助療法の場合は、投与期間は12ヵ月間までとする。

  4. 17.1.4 国際共同第Ⅲ相試験（EORTC-1325-MG／KEYNOTE-054試験）

     完全切除後のステージⅢ［ⅢA期（リンパ節転移1mm超）、ⅢB期及びⅢC期］の悪性黒色腫患者（日本人15例を含む）を対象に、術後補助療法として本剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が、プラセボを対照として検討された。全患者集団で、本剤はプラセボと比較して、主要評価項目である無再発生存期間（RFS）を有意に延長した（表3及び図5）。
     安全性解析対象例509例中396例（77.8%）（日本人9例中5例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は、疲労143例（28.1%）、下痢94例（18.5%）、そう痒症85例（16.7%）、甲状腺機能低下症73例（14.3%）、悪心58例（11.4%）及び関節痛51例（10.0%）であった。

     表3　有効性成績（EORTC-1325-MG／KEYNOTE-054試験）

     		本剤200mg Q3W （514例）	プラセボ 　 （505例）
     RFS注24)	中央値［月］ （95%信頼区間）	NE （NE, NE）	20.4 （16.2, NE）
     	ハザード比注25) （98%信頼区間） P値注26)	0.57 （0.43, 0.74） ＜0.0001	－
     注24) 中間解析時のデータ：2017年10月2日カットオフ 注25) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボとの比較 注26) 層別ログランク検定 Q3W：3週間間隔投与、NE：Not Estimated

     

  5. 17.1.5 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-716試験）

     完全切除後のステージⅡB期又はⅡC期の悪性黒色腫患者（日本人3例を含む）を対象に、術後補助療法として本剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が、プラセボを対照とした二重盲検試験で検討された。1回目の中間解析（2020年12月4日データカットオフ）において、全患者集団で、本剤はプラセボと比較して、主要評価項目である無再発生存期間（RFS）を有意に延長した（表4及び図6）。
     安全性解析対象例483例中400例（82.8%）（日本人2例中2例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は、そう痒症117例（24.2%）、疲労102例（21.1%）、下痢90例（18.6%）、関節痛78例（16.1%）、発疹76例（15.7%）及び甲状腺機能低下症75例（15.5%）であった（2回目の中間解析、2021年6月21日データカットオフ）。

     表4　有効性成績（KEYNOTE-716試験）

     		本剤200mg Q3W （487例）	プラセボ 　 （489例）
     RFS注27)	中央値［月］ （95%信頼区間）	NE （22.6, NE）	NE （NE, NE）
     	1年RFS率［%］ （95%信頼区間）	90.5 （87.1, 93.0）	83.1 （79.0, 86.5）
     	ハザード比注28) （95%信頼区間） P値注29)	0.65 （0.46, 0.92） 0.00658	－
     注27) 1回目の中間解析時のデータ：2020年12月4日カットオフ 注28) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボとの比較 注29) 層別ログランク検定 Q3W：3週間間隔投与、NE：Not Estimated

     

• 〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
  1. 17.1.6 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-189試験）

     化学療法歴のない、EGFR遺伝子変異陰性及びALK融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非扁平上皮非小細胞肺癌患者616例（日本人10例を含む）を対象に、本剤200mg、ペメトレキセドナトリウム水和物及びプラチナ製剤の併用療法3週間間隔投与の有効性及び安全性が、プラセボ、ペメトレキセドナトリウム水和物及びプラチナ製剤の併用療法を対照とした二重盲検試験で検討された。両群とも、プラチナ製剤（シスプラチン又はカルボプラチン）は担当医師が患者ごとに選択し、投与は最大4コースまでとした。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤とペメトレキセドナトリウム水和物の併用投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、本剤、ペメトレキセドナトリウム水和物及びプラチナ製剤の併用療法はプラセボ、ペメトレキセドナトリウム水和物及びプラチナ製剤の併用療法と比較して、OS及びPFSを有意に延長した（表5、図7及び図8）³⁾。
     安全性解析対象例405例中372例（91.9%）（日本人4例中3例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20%以上）は、悪心187例（46.2%）、貧血154例（38.0%）、疲労134例（33.1%）、好中球減少症101例（24.9%）及び食欲減退84例（20.7%）であった。,

     表5　有効性成績（KEYNOTE-189試験）

     		本剤200mg Q3W、ペメトレキセドナトリウム水和物及びプラチナ製剤注34) （410例）	プラセボ、ペメトレキセドナトリウム水和物及びプラチナ製剤注35) （206例）
     OS注30)	中央値［月］ （95%信頼区間）	NE （NE, NE）	11.3 （8.7, 15.1）
     	ハザード比注31) （95%信頼区間） P値注32)	0.49 （0.38, 0.64） ＜0.00001	－
     PFS注30)注33)	中央値［月］ （95%信頼区間）	8.8 （7.6, 9.2）	4.9 （4.7, 5.5）
     	ハザード比注31) （95%信頼区間） P値注32)	0.52 （0.43, 0.64） ＜0.00001	－
     注30) 中間解析時のデータ：2017年11月8日カットオフ 注31) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボ、ペメトレキセドナトリウム水和物及びプラチナ製剤の併用療法との比較 注32) 層別ログランク検定 注33) RECISTガイドライン1.1版に基づく盲検下独立中央判定 Q3W：3週間間隔投与、NE：Not Estimated

     注34) 本剤200mg、ペメトレキセドナトリウム水和物500mg/m²、シスプラチン75mg/m²又はカルボプラチンAUC 5mg・min/mL相当量の順にQ3W（各コースの1日目に投与）で4コース投与後、本剤200mg及びペメトレキセドナトリウム水和物500mg/m²をQ3Wで投与した。
     注35) プラセボ、ペメトレキセドナトリウム水和物500mg/m²、シスプラチン75mg/m²又はカルボプラチンAUC 5mg・min/mL相当量の順にQ3W（各コースの1日目に投与）で4コース投与後、プラセボ及びペメトレキセドナトリウム水和物500mg/m²をQ3Wで投与した。

     

     

  2. 17.1.7 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-407試験）

     化学療法歴のない、切除不能な進行・再発の扁平上皮非小細胞肺癌患者559例（日本人50例を含む）を対象に、本剤200mg、カルボプラチン及びパクリタキセル又はパクリタキセル（アルブミン懸濁型）（nab-パクリタキセル）の併用療法3週間間隔投与の有効性及び安全性が、プラセボ、カルボプラチン及びパクリタキセル又はnab-パクリタキセルの併用療法を対照とした二重盲検試験で検討された。両群とも、パクリタキセル又はnab-パクリタキセルは、担当医師が患者ごとに選択し、投与は最大4コースまでとした。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、本剤、カルボプラチン及びパクリタキセル又はnab-パクリタキセルの併用療法はプラセボ、カルボプラチン及びパクリタキセル又はnab-パクリタキセルの併用療法と比較して、OS及びPFSを有意に延長した（表6、図9及び図10）⁴⁾。
     安全性解析対象例278例中265例（95.3%）（日本人22例中22例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20%以上）は、脱毛症126例（45.3%）、貧血123例（44.2%）、好中球減少症97例（34.9%）、悪心85例（30.6%）、血小板減少症81例（29.1%）及び下痢61例（21.9%）であった。

     表6　有効性成績（KEYNOTE-407試験）

     		本剤200mg Q3W、カルボプラチン及びパクリタキセル又はnab-パクリタキセル注40) （278例）	プラセボ、カルボプラチン及びパクリタキセル又はnab-パクリタキセル注41) （281例）
     OS注36)	中央値［月］ （95%信頼区間）	15.9 （13.2, NE）	11.3 （9.5, 14.8）
     	ハザード比注37) （95%信頼区間） P値注38)	0.64 （0.49, 0.85） 0.0008	－
     PFS注36)注39)	中央値［月］ （95%信頼区間）	6.4 （6.2, 8.3）	4.8 （4.2, 5.7）
     	ハザード比注37) （95%信頼区間） P値注38)	0.56 （0.45, 0.70） ＜0.0001	－
     注36) 中間解析時のデータ：2018年4月3日カットオフ 注37) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボ、カルボプラチン及びパクリタキセル又はnab-パクリタキセルの併用療法との比較 注38) 層別ログランク検定 注39) RECISTガイドライン1.1版に基づく盲検下独立中央判定 Q3W：3週間間隔投与、NE：Not Estimated

     注40) 本剤200mg、パクリタキセル200mg/m²又はnab-パクリタキセル100mg/m²、カルボプラチンAUC 6mg・min/mL相当量の順にQ3W（本剤、カルボプラチン及びパクリタキセルは各コースの1日目に投与、nab-パクリタキセルは各コースの1、8、15日目に投与）で4コース投与後、本剤200mgをQ3Wで投与した。
     注41) プラセボ、パクリタキセル200mg/m²又はnab-パクリタキセル100mg/m²、カルボプラチンAUC 6mg・min/mL相当量の順にQ3W（プラセボ、カルボプラチン及びパクリタキセルは各コースの1日目に投与、nab-パクリタキセルは各コースの1、8、15日目に投与）で4コース投与後、プラセボをQ3Wで投与した。

     

     

  3. 17.1.8 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-042試験）

     化学療法歴のない、EGFR遺伝子変異陰性、ALK融合遺伝子陰性及びPD-L1陽性（TPS≧1%）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者（日本人93例を含む）を対象に、本剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が、プラチナ製剤を含む化学療法を対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）とされ、本剤はプラチナ製剤を含む化学療法と比較して、OSを有意に延長した（表7及び図11）⁵⁾。
     安全性解析対象例636例中399例（62.7%）（日本人47例中34例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は甲状腺機能低下症69例（10.8%）であった。,

     表7　有効性成績（KEYNOTE-042試験）（PD-L1発現がTPS≧1%の患者）

     		本剤200mg Q3W （637例）	プラチナ製剤を含む化学療法 （637例）
     OS注42)	中央値［月］ （95%信頼区間）	16.7 （13.9, 19.7）	12.1 （11.3, 13.3）
     	ハザード比注43) （95%信頼区間） P値注44)	0.81 （0.71, 0.93） 0.002	－
     注42) 中間解析時のデータ：2018年2月26日カットオフ 注43) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラチナ製剤を含む化学療法との比較 注44) 層別ログランク検定 Q3W：3週間間隔投与

     

  4. 17.1.9 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-024試験）

     化学療法歴のない、EGFR遺伝子変異陰性、ALK融合遺伝子陰性及びPD-L1陽性（TPS≧50%）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者（日本人40例を含む）を対象に、本剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が、プラチナ製剤を含む化学療法を対照として検討された。
     なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目は全生存期間（OS）とされ、本剤はプラチナ製剤を含む化学療法と比較して、PFS及びOSを有意に延長した（表8、図12及び図13）⁶⁾。
     安全性解析対象例154例中113例（73.4%）（日本人21例中20例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は、下痢22例（14.3%）、疲労16例（10.4%）及び発熱16例（10.4%）であった。,

     表8　有効性成績（KEYNOTE-024試験）（PD-L1発現がTPS≧50%の患者）

     		本剤200mg Q3W （154例）	プラチナ製剤を含む化学療法 （151例）
     PFS注45)	中央値［月］ （95%信頼区間）	10.3 （6.7, NE）	6.0 （4.2, 6.2）
     	ハザード比注46) （95%信頼区間） P値注47)	0.50 （0.37, 0.68） ＜0.001	－
     OS注48)	中央値［月］ （95%信頼区間）	NE （NE, NE）	NE （9.4, NE）
     	ハザード比注46) （95%信頼区間） P値注47)	0.60 （0.41, 0.89） 0.005	－
     注45) RECISTガイドライン1.1版に基づく独立中央判定 注46) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラチナ製剤を含む化学療法との比較 注47) 層別ログランク検定 注48) 中間解析時のデータ：2016年5月9日カットオフ Q3W：3週間間隔投与、NE：Not Estimated

     

     

  5. 17.1.10 国際共同第Ⅱ／Ⅲ相試験（KEYNOTE-010試験）

     プラチナ製剤を含む化学療法歴^注49)を有するPD-L1陽性（TPS≧1%）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者（日本人91例を含む）を対象に、本剤2mg/kg 3週間間隔投与^注52)及び10mg/kg 3週間間隔投与^注52)の有効性及び安全性が、ドセタキセルを対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、本剤はドセタキセルと比較して、OSを有意に延長した（表9及び図14）⁷⁾。
     本剤2mg/kg 3週間間隔投与^注52)の安全性解析対象例339例中215例（63.4%）（日本人28例中22例を含む）、及び本剤10mg/kg 3週間間隔投与^注52)の安全性解析対象例343例中226例（65.9%）（日本人34例中30例）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は、本剤2mg/kg 3週間間隔投与^注52)で疲労46例（13.6%）、食欲減退46例（13.6%）及び悪心37例（10.9%）、本剤10mg/kg 3週間間隔投与^注52)で疲労49例（14.3%）及び発疹44例（12.8%）であった。,

     注49) EGFR遺伝子変異陽性又はALK融合遺伝子陽性の患者では、プラチナ製剤を含む化学療法による治療歴に加え、それぞれEGFR阻害作用又はALK阻害作用を有する抗悪性腫瘍剤による治療歴を有する患者が組み入れられた。

     表9　有効性成績（KEYNOTE-010試験）（PD-L1発現がTPS≧1%の患者）

     		本剤2mg/kg Q3W （344例）	本剤10mg/kg Q3W （346例）	ドセタキセル 　 （343例）
     OS	中央値［月］ （95%信頼区間）	10.4 （9.4, 11.9）	12.7 （10.0, 17.3）	8.5 （7.5, 9.8）
     	ハザード比注50) （95%信頼区間） P値注51)	0.71 （0.58, 0.88） ＜0.001	0.61 （0.49, 0.75） ＜0.001	－
     注50) 層別Cox比例ハザードモデルによるドセタキセルとの比較 注51) 層別ログランク検定 Q3W：3週間間隔投与

     

     注52) 切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌の場合、本剤の承認用法及び用量は、通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1回200mgを3週間間隔又は1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する。

• 〈非小細胞肺癌における術前・術後補助療法〉
  1. 17.1.11 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-671試験）

     臨床病期Ⅱ期、ⅢA期又はⅢB期の周術期の非小細胞肺癌患者^注57)797例（日本人82例を含む）を対象に、術前補助療法としての本剤と化学療法との併用療法、及び術後補助療法としての本剤単独療法^注58)の有効性及び安全性が、術前補助療法としてのプラセボと化学療法との併用療法、及び術後補助療法としてのプラセボ投与^注59)を対照とした二重盲検試験で検討された⁸⁾。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無イベント生存期間（EFS）とされ、術前補助療法としての本剤と化学療法との併用療法、及び術後補助療法としての本剤単独療法は、術前補助療法としてのプラセボと化学療法との併用療法、及び術後補助療法としてのプラセボ投与と比較してOS及びEFSを有意に延長した（表10、図15及び図16）。
     安全性解析対象例396例中383例（96.7%）（日本人39例中39例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20%以上）は、悪心216例（54.5%）、好中球数減少169例（42.7%）、貧血143例（36.1%）、白血球数減少111例（28.0%）、疲労108例（27.3%）、便秘107例（27.0%）及び食欲減退92例（23.2%）であった（2023年7月10日データカットオフ）。,

     表10　有効性成績（KEYNOTE-671試験）

     術前補助療法／術後補助療法		本剤と化学療法との併用療法／本剤注58) （397例）	プラセボと化学療法との併用療法／プラセボ注59) （400例）
     OS注53)	中央値［月］ （95%信頼区間）	NE （NE, NE）	52.4 （45.7, NE）
     	ハザード比注54) （95%信頼区間） P値注55)	0.72 （0.56, 0.93） 0.00517	－
     EFS注56)	中央値［月］ （95%信頼区間）	NE （34.1, NE）	17.0 （14.3, 22.0）
     	ハザード比注54) （95%信頼区間） P値注55)	0.58 （0.46, 0.72） ＜0.00001	－
     注53) 中間解析時のデータ：2023年7月10日カットオフ 注54) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボと化学療法との併用療法／プラセボとの比較 注55) 層別ログランク検定 注56) 中間解析時のデータ：2022年7月29日カットオフ（EFSは治験担当医師による評価） NE：Not Estimated

     注57) 臨床病期はAmerican Joint Committee on Cancer（AJCC）/Union for International Cancer Control（UICC）病期分類（第8版）に基づく。なお、ⅢB期はT3N2M0、T4N2M0に該当する患者が対象とされた。EGFR遺伝子変異陽性又はALK融合遺伝子陽性の患者を含む。
     注58) 術前補助療法として本剤200mg 3週間間隔投与（Q3W）（各コースの1日目に投与）と以下の化学療法を最大4コース併用し、術後補助療法として本剤200mg Q3W（各コースの1日目に投与）を13コース投与した［扁平上皮非小細胞肺癌：ゲムシタビン1000mg/m²（1コース21日間、各コースの1、8日目に投与）、シスプラチン75mg/m²（1コース21日間、各コースの1日目に投与）を投与。非扁平上皮非小細胞肺癌：ペメトレキセド500mg/m²、シスプラチン75mg/m²をQ3Wで各コースの1日目に投与］。
     注59) 術前補助療法としてプラセボQ3W（各コースの1日目に投与）と注44）と同一の化学療法を最大4コース併用し、術後補助療法としてプラセボQ3W（各コースの1日目に投与）を13コース投与した。

     

     

• 〈再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫〉
  1. 17.1.12 国際共同第Ⅱ相試験（KEYNOTE-087試験）

     再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫患者（210例、日本人10例を含む）の以下の3つのコホートを対象に、本剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が検討された。

     • 自家造血幹細胞移植施行後に、ブレンツキシマブ ベドチンによる治療を受けた患者（コホート1）
     • 自家造血幹細胞移植非適応であり、かつブレンツキシマブ ベドチンによる治療を受けた患者（コホート2）
     • 自家造血幹細胞移植施行後に、ブレンツキシマブ ベドチンによる治療（一次治療又は救援化学療法の一環としてのブレンツキシマブ ベドチンによる前治療は含まない）を受けていない患者（コホート3）

     なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤の投与を継続することが可能とされた。
     主要評価項目である奏効率［改訂IWG criteria（2007）に基づく中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］は、表11のとおりであった。
     なお、事前に設定された閾値奏効率は、いずれのコホートも20%であった。
     安全性解析対象例210例中144例（68.6%）（日本人10例中8例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は、甲状腺機能低下症26例（12.4%）及び発熱22例（10.5%）であった。

     表11　有効性成績（KEYNOTE-087試験）

     		コホート1 （69例）	コホート2 （81例）	コホート3 （60例）
     例数 （%）	完全奏効（CR）	15（21.7）	18（22.2）	13（21.7）
     	部分奏効（PR）	35（50.7）	35（43.2）	27（45.0）
     	安定（SD）	13（18.8）	9（11.1）	13（21.7）
     	進行（PD）	3（4.3）	17（21.0）	7（11.7）
     	評価不能	3（4.3）	2（2.5）	0
     奏効率（CR+PR）（%） （95%信頼区間）		72.5 （60.4, 82.5）	65.4 （54.0, 75.7）	66.7 （53.3, 78.3）

  2. 17.1.13 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-204試験）

     1レジメン以上の化学療法歴を有する再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫患者^注60)304例（日本人16例を含む）を対象に、本剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が、ブレンツキシマブ ベドチン1.8mg/kg 3週間間隔投与を対照として検討された。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）^注61)及び全生存期間（OS）とされ、本剤はブレンツキシマブ ベドチンと比較して、PFSを有意に延長した（表12及び図17）⁹⁾。
     安全性解析対象例148例中110例（74.3%）（日本人9例中8例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は、甲状腺機能低下症23例（15.5%）、発熱19例（12.8%）、そう痒症16例（10.8%）であった。

     注60) 自家造血幹細胞移植施行後に再発、又は自家造血幹細胞移植の適応とならない患者が対象とされた。
     注61) 自家造血幹細胞移植後又は同種造血幹細胞移植後の臨床データ及び画像データを含めて評価を行うこととされた。

     表12　有効性成績（KEYNOTE-204試験）

     		本剤200mg Q3W （151例）	ブレンツキシマブ ベドチン （153例）
     PFS注62)注63)	中央値［月］ （95%信頼区間）	13.2 （10.9, 19.4）	8.3 （5.7, 8.8）
     	ハザード比注64) （95%信頼区間） P値注65)	0.65 （0.48, 0.88） 0.0027	－
     注62) 中間解析時のデータ：2020年1月16日カットオフ 注63) 改訂IWG criteria（2007）に基づく独立中央判定 注64) 層別Cox比例ハザードモデルによるブレンツキシマブ ベドチンとの比較 注65) 層別ログランク検定 Q3W：3週間間隔投与

     

• 〈根治切除不能な尿路上皮癌〉
  1. 17.1.14 国際共同第Ⅲ相試験（EV-302／KEYNOTE-A39試験）

     化学療法歴のない根治切除不能な尿路上皮癌患者^注70)886例（日本人40例を含む）を対象に、本剤とエンホルツマブ　ベドチン（遺伝子組換え）との併用療法の有効性及び安全性が、プラチナ製剤を含む化学療法（ゲムシタビン及びシスプラチン又はカルボプラチン）を対照として検討された。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、本剤とエンホルツマブ　ベドチン（遺伝子組換え）との併用療法はプラチナ製剤を含む化学療法と比較して、OS及びPFSを有意に延長した（表13、図18及び図19）¹⁰⁾。
     安全性解析対象例440例中427例（97.0%）（日本人19例中19例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20%以上）は、末梢性感覚ニューロパチー220例（50.0%）、そう痒症175例（39.8%）、脱毛症146例（33.2%）、斑状丘疹状皮疹144例（32.7%）、疲労129例（29.3%）、下痢121例（27.5%）、食欲減退118例（26.8%）及び悪心89例（20.2%）であった。

     表13　有効性成績（EV-302／KEYNOTE-A39試験）

     		本剤とエンホルツマブ　ベドチン（遺伝子組換え）との併用療法注71) （442例）	プラチナ製剤を含む化学療法注72) 　 （444例）
     OS注66)	中央値［月］ （95%信頼区間）	31.5 （25.4, NE）	16.1 （13.9, 18.3）
     	ハザード比注67) （95%信頼区間） P値注68)	0.47 （0.38, 0.58） ＜0.00001	－
     PFS注66)注69)	中央値［月］ （95%信頼区間）	12.5 （10.4, 16.6）	6.3 （6.2, 6.5）
     	ハザード比注67) （95%信頼区間） P値注68)	0.45 （0.38, 0.54） ＜0.00001	－
     注66) 中間解析時のデータ：2023年8月8日カットオフ 注67) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラチナ製剤を含む化学療法との比較 注68) 層別ログランク検定によるP値（両側） 注69) RECISTガイドライン1.1版に基づく盲検下独立中央判定 NE：Not Estimated

     注70) 術前又は術後補助化学療法が行われた場合は、終了後12ヵ月超を経過した後に再発した患者が対象とされた。
     注71) 21日を1コースとして、本剤200mgを1日目に、エンホルツマブ　ベドチン（遺伝子組換え）1.25mg/kgを1、8日目に投与した。併用投与時においては、エンホルツマブ　ベドチン（遺伝子組換え）を最初に投与し、本剤はエンホルツマブ　ベドチン（遺伝子組換え）の投与終了から約30分の間隔をおいて投与を開始した。なお、本剤の投与は最大35コースまでとした。
     注72) 21日を1コースとして、ゲムシタビン1000mg/m²を1、8日目に、治験担当医師が選択したプラチナ製剤（シスプラチン70mg/m²又はカルボプラチンAUC 4.5又は5mg・min/mL相当量）を1日目に投与した。プラチナ製剤を含む化学療法は最大6コースまでとした。また、試験開始後にプラチナ製剤を含む化学療法後の維持療法としてアベルマブ（遺伝子組換え）の投与が許容された。

     

     

  2. 17.1.15 海外第Ⅱ相試験（KEYNOTE-052試験）

     化学療法歴のないシスプラチンを含む化学療法に不適格の根治切除不能な尿路上皮癌患者370例を対象に、本剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が検討された。主要評価項目である奏効率［RECISTガイドライン1.1版に基づく中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］は、表14のとおりであった¹¹⁾。
     安全性解析対象例370例中249例（67.3%）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は、疲労67例（18.1%）、そう痒症66例（17.8%）、発疹43例（11.6%）、食欲減退40例（10.8%）及び甲状腺機能低下症37例（10.0%）であった（2018年9月26日データカットオフ）。

     表14　有効性成績（KEYNOTE-052試験）

     		370例
     例数 （%）	完全奏効（CR）	33（8.9）
     	部分奏効（PR）	73（19.7）
     	安定（SD）	67（18.1）
     	疾患進行（PD）	157（42.4）
     	評価不能（NE）	40（10.8）
     奏効率（CR+PR）（%） （95%信頼区間）		28.6（24.1, 33.5）

  3. 17.1.16 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-045試験）

     プラチナ製剤を含む化学療法歴^注73)を有する局所進行性又は転移性の尿路上皮癌患者542例（日本人52例を含む）を対象に、本剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が、化学療法（パクリタキセル、ドセタキセル又はvinflunine）^注74)を対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、本剤は化学療法と比較して、OSを有意に延長した（表15及び図20）¹²⁾。
     安全性解析対象例266例中162例（60.9%）（日本人30例中16例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は、そう痒症52例（19.5%）、疲労37例（13.9%）及び悪心29例（10.9%）であった。

     注73) ①プラチナ製剤を含む化学療法（一次治療）後に疾患進行を認めた患者及び②プラチナ製剤を含む化学療法による術前・術後補助化学療法後12ヵ月以内に再発した患者が組み入れられた。
     注74) 本邦ではvinflunineは未承認であるため、パクリタキセル又はドセタキセルのいずれかを選択した。

     表15　有効性成績（KEYNOTE-045試験）

     		本剤200mg Q3W （270例）	化学療法 　 （272例）
     OS注75)	中央値［月］ （95%信頼区間）	10.3 （8.0, 11.8）	7.4 （6.1, 8.3）
     	ハザード比注76) （95%信頼区間） P値注77)	0.73 （0.59, 0.91） 0.002	－
     PFS注75)注78)	中央値［月］ （95%信頼区間）	2.1 （2.0, 2.2）	3.3 （2.3, 3.5）
     	ハザード比注76) （95%信頼区間） P値注77)	0.98 （0.81, 1.19） 0.416	－
     注75) 中間解析時のデータ：2016年9月7日カットオフ 注76) 層別Cox比例ハザードモデルによる化学療法との比較 注77) 層別ログランク検定 注78) RECISTガイドライン1.1版に基づく独立中央判定 Q3W：3週間間隔投与

     

• 〈がん化学療法後に増悪した進行・再発のMSI-Highを有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）〉
  1. 17.1.17 国際共同第Ⅱ相試験（KEYNOTE-164試験　コホートA）

     フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン及びイリノテカンによる化学療法歴のある切除不能な局所進行又は転移性のミスマッチ修復（MMR）欠損又はMSI-Highを有する結腸・直腸癌患者61例（日本人7例を含む）を対象に、本剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目である奏効率［RECISTガイドライン1.1版に基づく中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］は表16のとおりであった。
     安全性解析対象例61例中35例（57.4%）（日本人7例中5例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は、関節痛10例（16.4%）、悪心9例（14.8%）、下痢8例（13.1%）、無力症7例（11.5%）及びそう痒症7例（11.5%）であった。

     表16　有効性成績（KEYNOTE-164試験　コホートA）

     		61例
     例数 （%）	完全奏効（CR）	0
     	部分奏効（PR）	17（27.9）
     	安定（SD）	14（23.0）
     	疾患進行（PD）	28（45.9）
     	評価不能（NE）	2（3.3）
     奏効率（CR+PR）（%） （95%信頼区間）		27.9（17.1, 40.8）

  2. 17.1.18 国際共同第Ⅱ相試験（KEYNOTE-158試験）

     一次治療として標準的な化学療法歴のある切除不能な局所進行又は転移性のミスマッチ修復（MMR）欠損又はMSI-Highを有する固形癌患者94例（日本人7例を含む）を対象に、本剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が検討された。MSI-Highと診断された後に本試験に登録された83例（グループK）における主要評価項目である奏効率［RECISTガイドライン1.1版に基づく中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］は表17のとおりであった。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤の投与を継続することが可能とされた。
     安全性解析対象例94例中58例（61.7%）（日本人7例中5例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は、疲労11例（11.7%）及びそう痒症11例（11.7%）であった。

     表17　有効性成績（KEYNOTE-158試験）

     		グループK 83例注79)
     例数 （%）	完全奏効（CR）	4（4.8）
     	部分奏効（PR）	25（30.1）
     	安定（SD）	20（24.1）
     	疾患進行（PD）	24（28.9）
     	評価不能（NE）	10（12.0）
     奏効率（CR+PR）（%） （95%信頼区間）		34.9（24.8, 46.2）
     注79) 日本人3例を含む

     本試験に登録された94例におけるがん種別の奏効率［RECISTガイドライン1.1版に基づく中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］は表18のとおりであった。

     表18　がん種別の有効性成績（KEYNOTE-158試験）

     がん種	例数（%）	奏効（CR+PR） ［奏効率（%）］
     	94例
     子宮内膜癌	24（25.5）	13（54.2）
     胃癌	13（13.8）	6（46.2）
     小腸癌	13（13.8）	4（30.8）
     膵癌	10（10.6）	1（10.0）
     胆道癌	9（9.6）	2（22.2）
     副腎皮質癌	3（3.2）	1（33.3）
     中皮腫	3（3.2）	0
     小細胞肺癌	3（3.2）	2（66.7）
     子宮頸癌	2（2.1）	1（50.0）
     神経内分泌腫瘍	2（2.1）	0
     甲状腺癌	2（2.1）	0
     尿路上皮癌	2（2.1）	1（50.0）
     脳腫瘍	1（1.1）	0
     卵巣癌	1（1.1）	0
     前立腺癌	1（1.1）	0
     後腹膜腫瘍	1（1.1）	1（100）
     唾液腺癌	1（1.1）	1（100）
     肉腫	1（1.1）	1（100）
     精巣腫瘍	1（1.1）	0
     扁桃癌	1（1.1）	1（100）

• 〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉
  1. 17.1.19 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-426試験）

     化学療法歴のない、根治切除不能又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌患者861例（日本人94例を含む）を対象に、本剤200mg 3週間間隔投与とアキシチニブ開始用量として5mg 1日2回投与の併用療法の有効性及び安全性が、スニチニブ50mg 1日1回4週間投与後2週間休薬を対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤とアキシチニブの併用投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、本剤とアキシチニブの併用療法は、スニチニブ単独投与と比較してOS及びPFSを有意に延長した（表19、図21及び図22）。
     安全性解析対象例429例中413例（96.3%）（日本人44例中44例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20%以上）は、下痢210例（49.0%）、高血圧179例（41.7%）、甲状腺機能低下症135例（31.5%）、疲労130例（30.3%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群119例（27.7%）、ALT増加102例（23.8%）、発声障害98例（22.8%）、AST増加97例（22.6%）、食欲減退94例（21.9%）及び悪心91例（21.2%）であった。

     表19　有効性成績（KEYNOTE-426試験）

     		本剤200mg Q3W、アキシチニブ注84) （432例）	スニチニブ注85) 　 （429例）
     OS注80)	中央値［月］ （95%信頼区間）	NE （NE, NE）	NE （NE, NE）
     	ハザード比注81) （95%信頼区間） P値注82)	0.53 （0.38, 0.74） 0.00005	－
     PFS注80)注83)	中央値［月］ （95%信頼区間）	15.1 （12.6, 17.7）	11.0 （8.7, 12.5）
     	ハザード比注81) （95%信頼区間） P値注82)	0.69 （0.56, 0.84） 0.00012	－
     注80) 中間解析時のデータ：2018年8月24日カットオフ 注81) 層別Cox比例ハザードモデルによるスニチニブとの比較 注82) 層別ログランク検定 注83) RECISTガイドライン1.1版に基づく盲検下独立中央判定 注84) 本剤200mgをQ3W、アキシチニブ開始用量として5mg（経口）をbidで投与した。 注85) スニチニブ50mgを4週間qd経口投与後2週間休薬した。 Q3W：3週間間隔投与、NE：Not Estimated、bid：1日2回、qd：1日1回

     

     

  2. 17.1.20 国際共同第Ⅲ相試験（E7080-307／KEYNOTE-581試験）

     化学療法歴のない根治切除不能又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌患者^注86)712例（日本人73例を含む）を対象に、本剤200mg 3週間間隔投与とレンバチニブ20mg 1日1回投与の併用療法の有効性及び安全性が、スニチニブ50mg 1日1回4週間投与後2週間休薬を対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）とされ、本剤とレンバチニブの併用療法は、スニチニブ単独投与と比較してPFSを有意に延長した（表20及び図23）¹³⁾。
     安全性解析対象例352例中341例（96.9%）（日本人42例中42例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20%以上）は、下痢192例（54.5%）、高血圧184例（52.3%）、甲状腺機能低下症150例（42.6%）、食欲減退123例（34.9%）、口内炎113例（32.1%）、疲労113例（32.1%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群99例（28.1%）、蛋白尿97例（27.6%）、悪心94例（26.7%）、発声障害87例（24.7%）、発疹77例（21.9%）及び無力症71例（20.2%）であった。

     注86) 腫瘍組織において組織学的又は細胞学的に淡明細胞が確認された患者が対象とされた。

     表20　有効性成績（E7080-307／KEYNOTE-581試験）

     		本剤200mg Q3W、レンバチニブ注90) （355例）	スニチニブ注91) 　 （357例）
     PFS注87)	中央値［月］ （95%信頼区間）	23.9 （20.8, 27.7）	9.2 （6.0, 11.0）
     	ハザード比注88) （95%信頼区間） P値注89)	0.39 （0.32, 0.49） ＜0.0001	－
     注87) RECISTガイドライン1.1版に基づく盲検下独立中央判定 注88) 層別Cox比例ハザードモデルによるスニチニブとの比較 注89) 層別ログランク検定によるP値（両側） 注90) 本剤200mgをQ3W、レンバチニブ20mg（経口）をqdで投与した。 注91) スニチニブ50mgを4週間qd経口投与後2週間休薬した。 Q3W：3週間間隔投与、qd：1日1回

     

• 〈腎細胞癌における術後補助療法〉
  1. 17.1.21 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-564試験）

     腎摘除術又は腎部分切除術後の再発リスクが高い^注95)淡明細胞型腎細胞癌患者994例（日本人59例を含む）を対象に、術後補助療法として本剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が、プラセボを対照とした二重盲検試験で検討された。主要評価項目は無病生存期間（DFS）とされ、本剤はプラセボと比較して、DFSを有意に延長した（表21及び図24）¹⁴⁾。
     安全性解析対象例488例中386例（79.1%）（日本人27例中18例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は、疲労99例（20.3%）、そう痒症91例（18.6%）、甲状腺機能低下症86例（17.6%）、下痢77例（15.8%）、発疹73例（15.0%）及び甲状腺機能亢進症50例（10.2%）であった。

     表21　有効性成績（KEYNOTE-564試験）

     		本剤200mg Q3W （496例）	プラセボ 　 （498例）
     DFS注92)	中央値［月］ （95%信頼区間）	NE （NE, NE）	NE （NE, NE）
     	2年DFS率［%］ （95%信頼区間）	77.3 （72.8, 81.1）	68.1 （63.5, 72.2）
     	ハザード比注93) （95%信頼区間） P値注94)	0.68 （0.53, 0.87） 0.0010	－
     注92) 中間解析時のデータ：2020年12月14日カットオフ（DFSは治験担当医師による評価） 注93) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボとの比較 注94) 層別ログランク検定 Q3W：3週間間隔投与、NE：Not Estimated

     

     注95) 以下の（i）又は（ii）の患者が組み入れられた。
     （i）術後の病理組織学的診断により下記のいずれかに該当する患者（GradeはFuhrman分類）
     ・pT2、Grade 4又は肉腫様変化を伴う、N0かつM0
     ・pT3/4、Grade問わず、N0かつM0
     ・pT問わず、Grade問わず、N1かつM0
     （ii）M1 no evidence of disease（M1 NED）であり、原発巣及び遠隔転移巣ともに、腎摘除術時点又は腎摘除術後1年以内のいずれかの時点で完全切除可能であった患者

• 〈再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌〉
  1. 17.1.22 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-048試験）

     化学療法歴のない、再発又は転移性の頭頸部扁平上皮癌^注105)患者882例（日本人67例を含む）を対象に、本剤200mg 3週間間隔投与、プラチナ製剤及び5-FU併用療法、又は本剤200mg 3週間間隔投与単独療法の有効性及び安全性が、セツキシマブ、プラチナ製剤及び5-FU併用療法を対照として検討された。プラチナ製剤（シスプラチン又はカルボプラチン）は担当医師が選択し、プラチナ製剤及び5-FUの投与は最大6コースまでとした。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤とプラチナ製剤及び5-FUの併用投与又は本剤の単独投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、本剤、プラチナ製剤及び5-FU併用療法はセツキシマブ、プラチナ製剤及び5-FU併用療法と比較して、OSを有意に延長した（表22及び図25）。また、本剤の単独療法はセツキシマブ、プラチナ製剤及び5-FU併用療法と比較して、OSは非劣性を示した（表23及び図26）。
     本剤、プラチナ製剤及び5-FU併用療法において、安全性解析対象例276例中263例（95.3%）（日本人25例中25例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20%以上）は、貧血133例（48.2%）、悪心124例（44.9%）、好中球減少症91例（33.0%）、疲労84例（30.4%）、粘膜の炎症77例（27.9%）、血小板減少症75例（27.2%）、嘔吐75例（27.2%）、口内炎67例（24.3%）及び食欲減退62例（22.5%）であった。本剤単独療法において、安全性解析対象例300例中175例（58.3%）（日本人23例中17例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は、疲労43例（14.3%）及び甲状腺機能低下症39例（13.0%）であった。

     表22　本剤併用療法の有効性成績（KEYNOTE-048試験）

     		本剤200mg Q3W、プラチナ製剤及び5-FU注106) （281例）	セツキシマブ、プラチナ製剤及び5-FU注107) （278例）
     OS注96)	中央値［月］ （95%信頼区間）	13.0 （10.9, 14.7）	10.7 （9.3, 11.7）
     	ハザード比注97) （95%信頼区間） P値注98)	0.77 （0.63, 0.93） 0.00335	－
     注96) 中間解析時のデータ：2018年6月13日カットオフ 注97) 層別Cox比例ハザードモデルによるセツキシマブ、プラチナ製剤及び5-FU併用療法との比較 注98) 層別ログランク検定 Q3W：3週間間隔投与

     

     表23　本剤単独療法の有効性成績（KEYNOTE-048試験）

     		本剤200mg Q3W （301例）	セツキシマブ、プラチナ製剤及び5-FU注107) （300例）
     OS注99)	中央値［月］ （95%信頼区間）	11.6 （10.5, 13.6）	10.7 （9.3, 11.7）
     	ハザード比注100) （95%信頼区間） P値注101)	0.85 （0.71, 1.03） 0.00014	－
     注99) 中間解析時のデータ：2018年6月13日カットオフ 注100) 層別Cox比例ハザードモデルによるセツキシマブ、プラチナ製剤及び5-FU併用療法との比較 注101) 層別ログランク検定（非劣性P値） Q3W：3週間間隔投与

     

     CPS［PD-L1を発現した細胞数（腫瘍細胞、マクロファージ及びリンパ球）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた値］に関する部分集団に基づき、CPS別に解析を行った。,,

     表24　本剤単独療法のOS^注102)の有効性成績（KEYNOTE-048試験、PD-L1発現状況別）

     PD-L1発現	投与群	例数	中央値［月］ （95%信頼区間）	ハザード比 （95%信頼区間）
     CPS＜1	本剤200mg Q3W	44	7.9 （4.7, 13.6）	1.37 （0.86, 2.20）注103)
     	セツキシマブ、プラチナ製剤及び5-FU注107)	45	11.3 （9.1, 15.9）
     1≦CPS＜20	本剤200mg Q3W	124	10.8 （9.0, 12.6）	0.90 （0.68, 1.18）注103)
     	セツキシマブ、プラチナ製剤及び5-FU注107)	133	10.1 （8.7, 12.1）
     CPS≧20	本剤200mg Q3W	133	14.9 （11.6, 21.5）	0.61 （0.45, 0.83）注104)
     	セツキシマブ、プラチナ製剤及び5-FU注107)	122	10.7 （8.8, 12.8）
     注102) 中間解析時のデータ：2018年6月13日カットオフ 注103) 非層別Cox比例ハザードモデルによるセツキシマブ、プラチナ製剤及び5-FU併用療法との比較（探索的な解析） 注104) 層別Cox比例ハザードモデルによるセツキシマブ、プラチナ製剤及び5-FU併用療法との比較 Q3W：3週間間隔投与

     注105) 頭頸部癌の原発巣は口腔、中咽頭、下咽頭及び喉頭。
     注106) 本剤200mg、シスプラチン100mg/m²又はカルボプラチンAUC 5mg・min/mL相当量及び5-FU 1000mg/m²/day（4日間持続点滴投与）の順に3週間間隔で6コース投与後、本剤200mgを3週間間隔で投与した。
     注107) セツキシマブ（初回400mg/m²、2回目以降250mg/m²）、シスプラチン100mg/m²又はカルボプラチンAUC 5mg・min/mL相当量及び5-FU 1000mg/m²/day（4日間持続点滴投与）の順に3週間間隔（セツキシマブのみ1週間間隔）で6コース投与後、セツキシマブ250mg/m²を1週間間隔で投与した。

• 〈根治切除不能な進行・再発の食道癌〉
  1. 17.1.23 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-590試験）

     化学療法歴のない根治切除不能な進行・再発の食道扁平上皮癌及び食道腺癌並びに食道胃接合部（Siewert分類typeⅠ）の腺癌患者749例（日本人141例を含む）を対象に、本剤200mg 3週間間隔投与、5-FU及びシスプラチン併用療法の有効性及び安全性が、プラセボ、5-FU及びシスプラチン併用療法を対照として二重盲検試験で検討された。シスプラチンの投与は最大6コースまでとした。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤と5-FU及びシスプラチンの併用投与又は本剤の単独投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、本剤、5-FU及びシスプラチン併用療法はプラセボ、5-FU及びシスプラチン併用療法と比較して、OS及びPFSを有意に延長した（表25、図27及び図28）¹⁵⁾。
     安全性解析対象例370例中364例（98.4%）（日本人74例中73例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20%以上）は、悪心233例（63.0%）、食欲減退145例（39.2%）、貧血143例（38.6%）、疲労135例（36.5%）、好中球数減少135例（36.5%）、嘔吐110例（29.7%）、下痢97例（26.2%）、好中球減少症96例（25.9%）、口内炎96例（25.9%）及び白血球数減少89例（24.1%）であった。

     表25　有効性成績（KEYNOTE-590試験）

     		本剤200mg Q3W、5-FU及びシスプラチン注112) （373例）	プラセボ、5-FU及びシスプラチン注113) （376例）
     OS注108)	中央値［月］ （95%信頼区間）	12.4 （10.5, 14.0）	9.8 （8.8, 10.8）
     	ハザード比注109) （95%信頼区間） P値注110)	0.73 （0.62, 0.86） ＜0.0001	－
     PFS注111)	中央値［月］ （95%信頼区間）	6.3 （6.2, 6.9）	5.8 （5.0, 6.0）
     	ハザード比注109) （95%信頼区間） P値注110)	0.65 （0.55, 0.76） ＜0.0001	－
     注108) 中間解析時のデータ：2020年7月2日カットオフ 注109) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボ、5-FU及びシスプラチン併用療法との比較 注110) 層別ログランク検定 注111) 治験担当医師による評価 Q3W：3週間間隔投与

     注112) 本剤200mg、シスプラチン80mg/m²及び5-FU 800mg/m²/day（5日間持続点滴投与）の順に3週間間隔で6コース投与後、本剤200mg及び5-FU 800mg/m²/day（5日間持続点滴投与）を3週間間隔で投与した。
     注113) プラセボ、シスプラチン80mg/m²及び5-FU 800mg/m²/day（5日間持続点滴投与）の順に3週間間隔で6コース投与後、プラセボ及び5-FU 800mg/m²/day（5日間持続点滴投与）を3週間間隔で投与した。

     

     

  2. 17.1.24 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-181試験）

     一次治療として標準的な化学療法歴のある根治切除不能な進行・再発の食道扁平上皮癌及び食道腺癌患者628例（日本人152例を含む）を対象に、本剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が、化学療法（パクリタキセル、ドセタキセル又はイリノテカン）を対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）とされ、主解析対象として設定された（i）PD-L1陽性（CPS^注114)≧10）集団、（ii）扁平上皮癌集団及び（iii）ITT集団におけるOSの結果は事前に規定された基準を満たさなかった。一方、事前規定された解析対象ではないものの、PD-L1陽性（CPS≧10）かつ扁平上皮癌の患者167例（日本人77例を含む）において以下の有効性成績が得られた（表26及び図29）。
     PD-L1陽性（CPS≧10）かつ扁平上皮癌の患者における安全性解析対象例85例中55例（64.7%）（日本人40例中26例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は、疲労10例（11.8%）及び食欲減退10例（11.8%）であった。

     注114) PD-L1を発現した細胞数（腫瘍細胞、マクロファージ及びリンパ球）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた値

     表26　有効性成績（KEYNOTE-181試験）［PD-L1陽性（CPS≧10）かつ扁平上皮癌の患者］

     		本剤200mg Q3W （85例）	化学療法 （82例）
     OS	中央値［月］ （95%信頼区間）	10.3 （7.0, 13.5）	6.7 （4.8, 8.6）
     	ハザード比注115) （95%信頼区間）	0.64 （0.46, 0.90）	－
     注115) 層別Cox比例ハザードモデルによる化学療法との比較 Q3W：3週間間隔投与

     

• 〈治癒切除不能な進行・再発のMSI-Highを有する結腸・直腸癌〉
  1. 17.1.25 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-177試験）

     化学療法歴のない（術後補助療法を除く）治癒切除不能な進行・再発のミスマッチ修復（MMR）欠損又はMSI-Highを有する結腸・直腸癌患者307例（日本人22例を含む）を対象に、本剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が、担当医師の選択する化学療法［5-FU・ホリナート・オキサリプラチン療法（mFOLFOX6）、mFOLFOX6とベバシズマブ若しくはセツキシマブとの併用療法、5-FU・ホリナート・イリノテカン療法（FOLFIRI）、又はFOLFIRIとベバシズマブ若しくはセツキシマブとの併用療法］を対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）及び全生存期間（OS）とされ、本剤は化学療法と比較してPFSを有意に延長した（表27及び図30）¹⁶⁾。
     安全性解析対象例153例中122例（79.7%）（日本人12例中10例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は、下痢38例（24.8%）、疲労32例（20.9%）、そう痒症21例（13.7%）、悪心19例（12.4%）、AST増加17例（11.1%）、発疹17例（11.1%）、関節痛16例（10.5%）及び甲状腺機能低下症16例（10.5%）であった。

     表27　有効性成績（KEYNOTE-177試験）

     		本剤200mg Q3W （153例）	化学療法注119) 　 （154例）
     PFS注116)	中央値［月］ （95%信頼区間）	16.5 （5.4, 32.4）	8.2 （6.1, 10.2）
     	ハザード比注117) （95%信頼区間） P値注118)	0.60 （0.45, 0.80） 0.0002	－
     注116) RECISTガイドライン1.1版に基づく独立中央判定 注117) Cox比例ハザードモデルによる化学療法との比較 注118) ログランク検定 Q3W：3週間間隔投与

     

     注119) 化学療法の各レジメンは以下のとおり投与した。
     mFOLFOX6：
     オキサリプラチン85mg/m²、ホリナート400mg/m²又はレボホリナート200mg/m²、5-FU 400mg/m²（急速静注）、5-FU 2400mg/m²（46～48時間持続静注）を2週間間隔で投与した。
     FOLFIRI：
     イリノテカン塩酸塩水和物180mg/m²、ホリナート400mg/m²又はレボホリナート200mg/m²、5-FU 400mg/m²（急速静注）、5-FU 2400mg/m²（46～48時間持続静注）を2週間間隔で投与した。
     ベバシズマブ：
     5mg/kgを2週間間隔で投与した。
     セツキシマブ：
     初回は400mg/m²、2回目以降は250mg/m²を1週間間隔で投与した。

• 〈PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌〉
  1. 17.1.26 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-355試験）

     転移・再発乳癌に対する全身性の前治療歴のない転移・再発又は局所進行性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の乳癌患者847例（日本人87例を含む）を対象に、本剤200mg 3週間間隔投与+化学療法（ゲムシタビン及びカルボプラチン、パクリタキセル又はnab-パクリタキセル）の併用療法の有効性及び安全性が、プラセボ+化学療法（ゲムシタビン及びカルボプラチン、パクリタキセル又はnab-パクリタキセル）の併用療法を対照とした二重盲検試験で検討された。両群とも、ゲムシタビン及びカルボプラチン、パクリタキセル又はnab-パクリタキセルは、担当医師が患者ごとに選択した。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）及び全生存期間（OS）とされ、本剤+化学療法の併用療法はプラセボ+化学療法の併用療法と比較して、PD-L1陽性（CPS^注120)≧10）の患者323例（日本人28例を含む）においてPFSを有意に延長した（表28及び図31）¹⁷⁾。
     PD-L1陽性（CPS≧10）の患者における安全性解析対象例219例中212例（96.8%）（日本人19例中19例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20%以上）は、貧血107例（48.9%）、悪心90例（41.1%）、好中球減少症87例（39.7%）、脱毛症76例（34.7%）、疲労64例（29.2%）、好中球数減少52例（23.7%）、下痢48例（21.9%）、ALT増加47例（21.5%）及び嘔吐44例（20.1%）であった。,

     注120) PD-L1を発現した細胞数（腫瘍細胞、マクロファージ及びリンパ球）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた値

     表28　有効性成績（KEYNOTE-355試験）［PD-L1陽性（CPS≧10）の患者］

     		本剤200mg Q3W+化学療法注124) （220例）	プラセボ+化学療法注125) （103例）
     PFS注121)	中央値［月］ （95%信頼区間）	9.7 （7.6, 11.3）	5.6 （5.3, 7.5）
     	ハザード比注122) （95%信頼区間） P値注123)	0.65 （0.49, 0.86） 0.0012	－
     注121) RECISTガイドライン1.1版に基づく盲検下独立中央判定 注122) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボ+化学療法との比較 注123) 層別ログランク検定 Q3W：3週間間隔投与

     注124) 本剤200mg Q3W（各コースの1日目に投与）と以下の化学療法（担当医師が患者ごとに選択）を併用した［ゲムシタビン1000mg/m²及びカルボプラチンAUC 2mg・min/mL相当量（1コース21日間、各コースの1、8日目に投与）、パクリタキセル90mg/m²（1コース28日間、各コースの1、8、15日目に投与）又はnab-パクリタキセル100mg/m²（1コース28日間、各コースの1、8、15日目に投与）］。
     注125) プラセボQ3W（各コースの1日目に投与）と以下の化学療法（担当医師が患者ごとに選択）を併用した［ゲムシタビン1000mg/m²及びカルボプラチンAUC 2mg・min/mL相当量（1コース21日間、各コースの1、8日目に投与）、パクリタキセル90mg/m²（1コース28日間、各コースの1、8、15日目に投与）又はnab-パクリタキセル100mg/m²（1コース28日間、各コースの1、8、15日目に投与）］。

     

• 〈ホルモン受容体陰性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術前・術後薬物療法〉
  1. 17.1.27 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-522試験）

     ホルモン受容体陰性かつHER2陰性で再発高リスク^注129)の周術期の乳癌患者1,174例（日本人76例を含む）を対象に、術前薬物療法としての本剤と化学療法との併用療法、及び術後薬物療法としての本剤単独療法^注130)の有効性及び安全性が、術前薬物療法としてのプラセボと化学療法との併用療法、及び術後薬物療法としてのプラセボ投与^注131)を対照とした二重盲検試験で検討された。主要評価項目の一つは無イベント生存期間（EFS）とされ、術前の本剤と化学療法との併用療法及び術後の本剤単独投与は、術前のプラセボと化学療法との併用療法及び術後のプラセボ投与と比較してEFSを有意に延長した（表29及び図32）¹⁸⁾。
     安全性解析対象例783例中774例（98.9%）（日本人45例中45例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20%以上）は、悪心495例（63.2%）、脱毛症471例（60.2%）、貧血429例（54.8%）、好中球減少症367例（46.9%）、疲労330例（42.1%）、下痢238例（30.4%）、ALT増加204例（26.1%）、嘔吐200例（25.5%）、無力症198例（25.3%）、発疹196例（25.0%）、便秘188例（24.0%）、好中球数減少185例（23.6%）、AST増加157例（20.1%）であった。,

     表29　有効性成績（KEYNOTE-522試験）

     術前薬物療法／術後薬物療法		本剤と化学療法との併用療法／本剤注130) （784例）	プラセボと化学療法との併用療法／プラセボ注131) （390例）
     EFS注126)	3年EFS率（%） （95%信頼区間）	84.5 （81.7, 86.9）	76.8 （72.2, 80.7）
     	ハザード比注127) （95%信頼区間） P値注128)	0.63 （0.48, 0.82） 0.00031	－
     注126) 中間解析時のデータ：2021年3月23日カットオフ 注127) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボと化学療法との併用療法／プラセボとの比較 注128) 層別ログランク検定

     注129) 術前薬物療法を開始する前に、画像診断又は臨床診断によりTNM分類でT1cかつN1～2、又はT2～4かつN0～2に該当する遠隔転移を有しない患者が対象とされた。なお、TNM分類について、治験実施計画書第1版ではAmerican Joint Committee on Cancer（AJCC）第7版が、治験実施計画書改訂第2版以降はAJCC第8版が用いられた。
     注130) 術前薬物療法として本剤200mg 3週間間隔投与（Q3W）（各コースの1日目に投与）と以下の化学療法を併用し、術後薬物療法として本剤200mg Q3W（各コースの1日目に投与）を9コース投与した［パクリタキセル80mg/m² 1週間間隔投与（QW）（1コース21日間、各コースの1、8、15日目に投与）及びカルボプラチンAUC 5mg・min/mL相当量Q3W（1コース21日間、各コースの1日目に投与）又はAUC 1.5mg・min/mL 相当量QW（1コース21日間、各コースの1、8、15日目に投与）を4コース、その後ドキソルビシン塩酸塩60mg/m² Q3W又はエピルビシン塩酸塩90mg/m² Q3W（1コース21日間、各コースの1日目に投与）及びシクロホスファミド（無水物換算）600mg/m² Q3W（1コース21日間、各コースの1日目に投与）を4コース投与。ドキソルビシン又はエピルビシンは、治験担当医師が患者ごとに選択した］。
     注131) 術前薬物療法としてプラセボQ3W（各コースの1日目に投与）と注116）と同一の化学療法を併用し、術後薬物療法としてプラセボQ3W（各コースの1日目に投与）を9コース投与した。

     

• *〈進行・再発の子宮体癌〉
  1. 17.1.28 *国際共同第Ⅲ相試験（NRG-GY018／KEYNOTE-868試験）

     化学療法歴のない^注137)進行・再発の子宮体癌患者^注138)810例（日本人7例を含む）を対象に、患者のミスマッチ修復（MMR）の状態に基づきMMR正常（pMMR）（588例）又はMMR欠損（dMMR）（222例）の集団別に、本剤と化学療法（パクリタキセル及びカルボプラチン）との併用療法、及びその後の本剤単独療法^注139)の有効性及び安全性が、プラセボと化学療法との併用療法、及びその後のプラセボ投与^注140)を対照とした二重盲検試験で検討された。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）とされ、pMMR及びdMMRのいずれの集団でも本剤と化学療法との併用療法、及びその後の本剤単独療法は、プラセボと化学療法との併用療法、及びその後のプラセボ投与と比較してPFSを有意に延長した（表30、図33及び図34）。
     安全性解析対象例382例中365例（95.5%）（日本人2例中2例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20%以上）は、疲労225例（58.9%）、貧血178例（46.6%）、脱毛症163例（42.7%）、悪心146例（38.2%）、末梢性感覚ニューロパチー117例（30.6%）、便秘112例（29.3%）、下痢110例（28.8%）、末梢性ニューロパチー98例（25.7%）、白血球数減少97例（25.4%）、血小板数減少93例（24.3%）、好中球数減少87例（22.8%）及び関節痛80例（20.9%）であった。,

     表30　PFS^注132)の有効性成績（NRG-GY018／KEYNOTE-868試験、MMRの状態別）

     MMRの状態	投与群	例数	中央値［月］ （95%信頼区間）	ハザード比注135) （95%信頼区間） P値注136)
     pMMR注133)	本剤と化学療法との併用療法、及びその後の本剤単独療法注139)	294	13.1 （10.6, 19.5）	0.57 （0.44, 0.74） ＜0.0001
     	プラセボと化学療法との併用療法、及びその後のプラセボ投与注140)	294	8.7 （8.4, 11.0）
     dMMR注134)	本剤と化学療法との併用療法、及びその後の本剤単独療法注139)	110	NE （30.7, NE）	0.34 （0.22, 0.53） ＜0.0001
     	プラセボと化学療法との併用療法、及びその後のプラセボ投与注140)	112	8.3 （6.5, 12.3）
     注132) RECISTガイドライン1.1版に基づく治験担当医師判定 注133) 中間解析時のデータ：2022年12月6日カットオフ 注134) 中間解析時のデータ：2022年12月16日カットオフ 注135) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボと化学療法との併用療法、及びその後のプラセボ投与との比較 注136) 層別ログランク検定 NE：Not Estimated

     

     

     注137) 術後補助療法として化学療法歴がある患者の場合、当該化学療法終了後12ヵ月を超えて再発した患者は組入れ可能とされた。
     注138) 以下のいずれかに該当する患者が対象とされた。
     ・RECISTガイドライン1.1版に基づく測定可能病変を有するInternational Federation of Gynecology and Obstetrics（以下、「FIGO」）分類（2009年版）Ⅲ期又はⅣA期の子宮体癌患者
     ・RECISTガイドライン1.1版に基づく測定可能病変の有無を問わないFIGO分類（2009年版）ⅣB期又は再発の子宮体癌患者
     注139) 本剤200mg 3週間間隔（Q3W）投与（各コースの1日目に投与）とパクリタキセル175mg/m²［過敏症反応のためパクリタキセルの継続ができない患者に対しては、ドセタキセル75mg/m²（日本は60-70mg/m²）又はアルブミン懸濁型パクリタキセル175mg/m²の投与が可能とされた］及びカルボプラチンAUC 5mg・min/mL相当量の順にQ3W投与（各コースの1日目に投与）を6コース投与し、その後、維持療法として本剤400mg 6週間間隔（Q6W）で投与した（試験開始時、維持療法期の本剤は200mg Q3W投与であったが、試験途中で400mg Q6W投与に変更された）。
     注140) プラセボQ3W投与（各コースの1日目に投与）と注125）と同一の化学療法を6コース投与し、その後、維持療法としてプラセボQ6Wで投与した（試験開始時、維持療法期のプラセボはQ3W投与であったが、試験途中でQ6W投与に変更された）。

  2. 17.1.29 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-775／E7080-309試験）

     プラチナ製剤を含む化学療法歴のある切除不能な進行・再発の子宮体癌患者827例（日本人104例を含む）を対象に、本剤200mg 3週間間隔投与とレンバチニブ20mg 1日1回投与の併用療法の有効性及び安全性が、化学療法（ドキソルビシン又はパクリタキセル）を対照として検討された。化学療法は担当医師が患者ごとに選択した。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、本剤とレンバチニブの併用療法は、化学療法と比較してOS及びPFSを有意に延長した（表31、図35及び図36）¹⁹⁾。また、無作為化前に選択された化学療法群の薬剤［①ドキソルビシン（605例）又は②パクリタキセル（222例）］別の部分集団解析を事後的に実施した結果、化学療法群に対する本剤とレンバチニブの併用療法群のPFSのハザード比（95%信頼区間）は、それぞれ①0.47（0.39, 0.58）及び②0.85（0.61, 1.20）であった。また、OSのハザード比（95%信頼区間）は、それぞれ①0.49（0.39, 0.61）及び②1.40（0.93, 2.12）であった。
     安全性解析対象例406例中395例（97.3%）（日本人52例中51例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20%以上）は、高血圧249例（61.3%）、甲状腺機能低下症222例（54.7%）、下痢171例（42.1%）、悪心158例（38.9%）、食欲減退151例（37.2%）、疲労113例（27.8%）、蛋白尿105例（25.9%）、嘔吐98例（24.1%）、体重減少91例（22.4%）、関節痛87例（21.4%）及び手掌・足底発赤知覚不全症候群84例（20.7%）であった（2021年2月8日データカットオフ）。,

     表31　有効性成績（KEYNOTE-775／E7080-309試験）

     		本剤200mg Q3W、レンバチニブ注145) （411例）	化学療法注146) 　 （416例）
     OS注141)	中央値［月］ （95%信頼区間）	18.3 （15.2, 20.5）	11.4 （10.5, 12.9）
     	ハザード比注142) （95%信頼区間） P値注143)	0.62 （0.51, 0.75） ＜0.0001	－
     PFS注144)	中央値［月］ （95%信頼区間）	7.2 （5.7, 7.6）	3.8 （3.6, 4.2）
     	ハザード比注142) （95%信頼区間） P値注143)	0.56 （0.47, 0.66） ＜0.0001	－
     注141) 中間解析時のデータ：2020年10月26日カットオフ 注142) 層別Cox比例ハザードモデルによる化学療法との比較 注143) 層別ログランク検定 注144) RECISTガイドライン1.1版に基づく盲検下独立中央判定 注145) 本剤200mgをQ3W、レンバチニブ20mg（経口）をqdで投与した。 注146) ドキソルビシン塩酸塩60mg/m2をQ3W、又はパクリタキセル80mg/m2を各コース（1コース28日間）の1、8、15日目に投与した。 Q3W：3週間間隔投与、qd：1日1回

     

     

• 〈がん化学療法後に増悪したTMB-Highを有する進行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）〉
  1. 17.1.30 国際共同第Ⅱ相試験（KEYNOTE-158試験　グループA～J）

     化学療法歴^注147)のある進行・再発の固形癌患者^注148)を対象に、本剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が検討された。本剤の有効性は、TMBスコア^注149)が10以上の場合をTMB-Highと事前に定義し、解析計画に従って、グループA～Jに登録された固形癌患者に対して解析を行った。TMB-Highを有する102例（日本人6例を含む）及びTMB-Highを有しない689例（日本人71例を含む）における、主要評価項目である奏効率［RECISTガイドライン1.1版に基づく中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］は表32のとおりであった。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで本剤の投与を継続することが可能とされた。
     グループA～Jに登録されTMB-Highを有すると判定された安全性解析対象例105例中67例（63.8%）（日本人6例中5例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は、疲労17例（16.2%）、甲状腺機能低下症13例（12.4%）、無力症13例（12.4%）、食欲減退11例（10.5%）及びそう痒症11例（10.5%）であった。

     注147) 一次治療として標準的に実施されている化学療法並びに日常診療で用いられている手術及び放射線療法を含む治療に抵抗性又は不耐容の患者を組み入れることとされた。
     注148) 各グループにおいて、それぞれ以下の患者が組み入れられた。
     A：肛門癌（扁平上皮癌）、B：胆道癌（胆嚢及び胆管の腺癌、ただしファーター膨大部腫瘍を除く）、C：肺、虫垂、小腸、結腸、直腸及び膵臓由来の神経内分泌腫瘍（高分化型又は中分化型神経内分泌腫瘍）、D：子宮内膜癌（肉腫又は間葉系腫瘍を除く）、E：子宮頸癌（扁平上皮癌）、F：外陰癌（扁平上皮癌）、G：小細胞肺癌、H：中皮腫、I：甲状腺癌、J：唾液腺癌（肉腫又は間葉系腫瘍を除く）
     注149) 5%以上のアレル頻度で検出された同義変異及び非同義変異から、生殖細胞系列の変異及び既知又は機能的意義があると考えられる変異を除いた百万塩基あたりの変異の数（mutations/megabase）。

     表32　有効性成績（KEYNOTE-158試験）

     		TMB-High 102例	Non TMB-High 689例
     例数（%）	完全奏効（CR）	4（3.9）	11（1.6）
     	部分奏効（PR）	26（25.5）	32（4.6）
     	安定（SD）	14（13.7）	228（33.1）
     	Non-CR/Non-PD注150)	0	3（0.4）
     	疾患進行（PD）	48（47.1）	349（50.7）
     	評価不能（NE）	10（9.8）	66（9.6）
     奏効率（CR+PR）（%） （95%信頼区間）		29.4（20.8, 39.3）	6.2（4.6, 8.3）
     注150) 中央判定で登録時点では測定病変なしとされ、治験薬投与後にNon-CR/Non-PDと評価された患者

     TMB-Highを有する102例（日本人6例を含む）及びTMB-Highを有しない689例（日本人71例を含む）における、がん種別の奏効率［RECISTガイドライン1.1版に基づく中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］は表33のとおりであった（2019年6月27日データカットオフ）。

     表33　がん種別の有効性成績（KEYNOTE-158試験）

     	TMB-High		Non TMB-High
     がん種	例数	奏効（CR+PR） ［奏効率（%）］	例数	奏効（CR+PR） ［奏効率（%）］
     	102例		689例
     小細胞肺癌	34	10（29.4）	42	4（9.5）
     子宮頸癌	16	5（31.3）	59	7（11.9）
     子宮内膜癌	15	7（46.7）	67	4（6.0）
     肛門癌	14	1（7.1）	75	8（10.7）
     外陰癌	12	2（16.7）	60	2（3.3）
     神経内分泌腫瘍	5	2（40.0）	82	1（1.2）
     唾液腺癌	3	1（33.3）	79	3（3.8）
     甲状腺癌	2	2（100）	78	3（3.8）
     中皮腫	1	0	84	9（10.7）
     胆道癌	0	－	63	2（3.2）
     －：推定不可

• 〈進行又は再発の子宮頸癌〉
  1. 17.1.31 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-826試験）

     根治的治療の適応がなく、化学療法歴のない（化学放射線療法としての投与歴は除く）進行又は再発の子宮頸癌患者617例（日本人57例を含む）を対象に、本剤と他の抗悪性腫瘍剤（パクリタキセル及びプラチナ製剤±ベバシズマブ）との併用療法^注160)の有効性及び安全性が、プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法^注161)を対照とした二重盲検試験で検討された。なお、617例の患者の63%がベバシズマブの投与を受けた。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法はプラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法と比較してOS及びPFSを有意に延長した（表34、図37及び図38）²⁰⁾。
     安全性解析対象例307例中298例（97.1%）（日本人35例中35例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20%以上）は、脱毛症171例（55.7%）、貧血149例（48.5%）、悪心104例（33.9%）、下痢76例（24.8%）、末梢性ニューロパチー75例（24.4%）、疲労70例（22.8%）、末梢性感覚ニューロパチー69例（22.5%）、好中球減少症68例（22.1%）及び嘔吐63例（20.5%）であった。

     表34　有効性成績（KEYNOTE-826試験）

     		本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注160) （308例）	プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注161) （309例）
     OS注151)	中央値［月］ （95%信頼区間）	24.4 （19.2, NE）	16.5 （14.5, 19.4）
     	ハザード比注152) （95%信頼区間） P値注153)	0.67 （0.54, 0.84） 0.0003	－
     PFS注151)注154)	中央値［月］ （95%信頼区間）	10.4 （9.1, 12.1）	8.2 （6.4, 8.4）
     	ハザード比注152) （95%信頼区間） P値注153)	0.65 （0.53, 0.79） ＜0.0001	－
     注151) 中間解析時のデータ：2021年5月3日カットオフ 注152) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法との比較 注153) 層別ログランク検定 注154) RECISTガイドライン1.1版に基づく治験担当医師判定 NE：Not Estimated

     

     

     CPS［PD-L1を発現した細胞数（腫瘍細胞、マクロファージ及びリンパ球）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた値］に関する部分集団に基づき、CPS別に解析を行った（中間解析時のデータ：2021年5月3日データカットオフ）。,

     表35　OSの有効性成績（KEYNOTE-826試験、PD-L1発現状況別）

     PD-L1発現	投与群	例数	中央値［月］ （95%信頼区間）	ハザード比注155) （95%信頼区間）
     CPS＜1	本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注160)	35	19.0 （12.6, 21.4）	1.00 （0.53, 1.89）注156)
     	プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注161)	34	18.9 （11.7, 21.3）
     1≦CPS＜10	本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注160)	115	24.4 （18.2, NE）	0.67 （0.46, 0.97）注156)
     	プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注161)	116	15.9 （13.4, 23.5）
     CPS≧10	本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注160)	158	NE （19.1, NE）	0.61 （0.44, 0.84）
     	プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注161)	159	16.4 （14.0, 25.0）
     注155) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法との比較 注156) 探索的な解析 NE：Not Estimated

     表36　PFS^注157)の有効性成績（KEYNOTE-826試験、PD-L1発現状況別）

     PD-L1発現	投与群	例数	中央値［月］ （95%信頼区間）	ハザード比注158) （95%信頼区間）
     CPS＜1	本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注160)	35	8.1 （6.1, 12.6）	0.94 （0.52, 1.70）注159)
     	プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注161)	34	8.2 （6.2, 10.4）
     1≦CPS＜10	本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注160)	115	11.2 （8.3, 15.3）	0.68 （0.49, 0.94）注159)
     	プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注161)	116	8.2 （6.3, 10.0）
     CPS≧10	本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注160)	158	10.4 （8.9, 15.1）	0.58 （0.44, 0.77）
     	プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注161)	159	8.1 （6.2, 8.8）
     注157) RECISTガイドライン1.1版に基づく治験担当医師判定 注158) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法との比較 注159) 探索的な解析

     注160) 本剤200mg 3週間間隔投与（Q3W）（各コースの1日目に投与）と以下の抗悪性腫瘍剤（治験担当医師が患者ごとに選択）のいずれかを併用した。
     ・パクリタキセル175mg/m²及びプラチナ製剤（シスプラチン50mg/m²又はカルボプラチンAUC 5mg・min/mL相当量）の順にQ3W（各コースの1日目に投与、シスプラチンは各コースの1日目又は2日目に投与）で投与。
     ・パクリタキセル175mg/m²、プラチナ製剤（シスプラチン50mg/m²又はカルボプラチンAUC 5mg・min/mL相当量）及びベバシズマブ15mg/kgの順にQ3W（各コースの1日目に投与、シスプラチンは各コースの1日目又は2日目に投与）で投与。
     注161) プラセボQ3W（各コースの1日目に投与）と注146）と同一の抗悪性腫瘍剤（治験担当医師が患者ごとに選択）のいずれかを併用した。

• 〈局所進行子宮頸癌〉
  1. 17.1.32 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-A18試験）

     未治療^注167)の国際産婦人科連合（FIGO）2014進行期分類のⅠB2～ⅡB期（リンパ節転移陽性）又はⅢ～ⅣA期（リンパ節転移陽性又は陰性）の局所進行子宮頸癌患者1,060例（日本人90例を含む）を対象に、本剤と同時化学放射線療法^注168)（シスプラチン同時併用下での外部照射、及びその後の小線源治療）（CCRT）との併用の有効性及び安全性が、プラセボとCCRTとの併用^注169)を対照とした二重盲検試験で検討された。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、本剤とCCRTとの併用はプラセボとCCRTとの併用と比較してOS²¹⁾及びPFS²²⁾を有意に延長した（表37、図39及び図40）。
     安全性解析対象例528例中512例（97.0%）（日本人41例中41例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20%以上）は、貧血317例（60.0%）、悪心304例（57.6%）、下痢268例（50.8%）、白血球数減少173例（32.8%）、好中球数減少156例（29.5%）、嘔吐135例（25.6%）、白血球減少症125例（23.7%）、血小板数減少116例（22.0%）、好中球減少症114例（21.6%）及び甲状腺機能低下症112例（21.2%）であった（2024年1月8日データカットオフ）。

     表37　有効性成績（KEYNOTE-A18試験）

     		本剤とCCRTとの併用注168) （529例）	プラセボとCCRTとの併用注169) （531例）
     OS注162)	中央値［月］ （95%信頼区間）	NE （NE, NE）	NE （NE, NE）
     	ハザード比注163) （95%信頼区間） P値注164)	0.67 （0.50, 0.90） 0.0040	－
     PFS注165)注166)	中央値［月］ （95%信頼区間）	NE （NE, NE）	NE （NE, NE）
     	ハザード比注163) （95%信頼区間） P値注164)	0.70 （0.55, 0.89） 0.0020	－
     注162) 中間解析時のデータ：2024年1月8日カットオフ 注163) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボとCCRTとの併用との比較 注164) 層別ログランク検定 注165) 中間解析時のデータ：2023年1月9日カットオフ 注166) RECISTガイドライン1.1版に基づく治験担当医師判定 NE：Not Estimated

     

     

     注167) 子宮頸癌に対する根治的手術、放射線治療又は全身療法を受けておらず、かつ免疫療法による治療歴のない患者
     注168) 本剤200mgを3週間間隔投与（Q3W）（各コースの1日目に投与）で5コース、シスプラチン40mg/m²を1週間間隔投与（QW）で5回又は6回投与及び放射線治療（外部照射とその後の小線源治療）後、本剤400mgを6週間間隔投与（Q6W）（各コースの1日目に投与）で15コース投与した。
     注169) プラセボをQ3W（各コースの1日目に投与）で5コース及び注154）と同一のCCRT併用後、プラセボをQ6W（各コースの1日目に投与）で15コース投与した。

• 〈再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫〉
  1. 17.1.33 国内第Ⅰ相試験（KEYNOTE-A33試験）

     再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫患者^注170)（7例）を対象に、本剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が検討された。主要評価項目である奏効率［改訂IWG criteria（2007）に基づく中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］は、表38のとおりであった。
     安全性解析対象例7例中5例（71.4%）に副作用が認められた。副作用（10%以上、本試験においては全副作用）は、ALT増加、AST増加、好中球減少症及び発熱各2例（28.6%）、咳嗽、紅斑、発熱性好中球減少症及び頭痛各1例（14.3%）であった。

     注170) 自家造血幹細胞移植後に再発が認められた、又は自家造血幹細胞移植後60日以内にCR若しくはPRが得られなかった患者、又は自家造血幹細胞移植に不適格である場合、2種類以上の前治療を受け、無効若しくは直近の治療後に再発した患者が組み入れられた。

     表38　有効性成績（KEYNOTE-A33試験）

     		7例
     例数 （%）	完全奏効（CR）	1（14.3）
     	部分奏効（PR）	2（28.6）
     	安定（SD）	1（14.3）
     	疾患進行（PD）	3（42.9）
     奏効率（CR+PR）（%） （95%信頼区間）		42.9（9.9, 81.6）

  2. 17.1.34 海外第Ⅱ相試験（KEYNOTE-170試験）

     再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫患者^注171)53例を対象に、本剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が検討された。主要評価項目である奏効率［改訂IWG criteria（2007）に基づく中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］は、表39のとおりであった。
     安全性解析対象例53例中30例（56.6%）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は、好中球減少症10例（18.9%）であった。

     注171) 自家造血幹細胞移植後に再発が認められた、又は自家造血幹細胞移植後60日以内にCR若しくはPRが得られなかった患者、又は自家造血幹細胞移植に不適格である場合、2種類以上の前治療を受け、無効若しくは直近の治療後に再発した患者が組み入れられた。

     表39　有効性成績（KEYNOTE-170試験）

     		53例
     例数 （%）	完全奏効（CR）	10（18.9）
     	部分奏効（PR）	14（26.4）
     	安定（SD）	5（9.4）
     	疾患進行（PD）	13（24.5）
     	評価不能	11（20.8）
     奏効率（CR+PR）（%） （95%信頼区間）		45.3（31.6, 59.6）

• 〈治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉
  1. 17.1.35 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-859試験）

     化学療法歴のないHER2陰性の治癒切除不能な進行・再発の胃又は食道胃接合部腺癌患者1,579例（日本人101例を含む）を対象に、本剤と化学療法との併用療法^注177)の有効性及び安全性が、プラセボと化学療法との併用療法^注178)を対照とした二重盲検試験で検討された。主要評価項目は全生存期間（OS）とされ、本剤と化学療法との併用療法はプラセボと化学療法との併用療法と比較してOSを有意に延長した（表40及び図41）²³⁾。
     安全性解析対象例785例中751例（95.7%）（日本人48例中48例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20%以上）は、悪心325例（41.4%）、下痢252例（32.1%）、貧血243例（31.0%）、嘔吐215例（27.4%）、血小板数減少196例（25.0%）、好中球数減少193例（24.6%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群189例（24.1%）、食欲減退168例（21.4%）及び疲労157例（20.0%）であった。

     表40　有効性成績（KEYNOTE-859試験）

     		本剤と化学療法との併用療法注177) （790例）	プラセボと化学療法との併用療法注178) （789例）
     OS注172)	中央値［月］ （95%信頼区間）	12.9 （11.9, 14.0）	11.5 （10.6, 12.1）
     	ハザード比注173) （95%信頼区間） P値注174)	0.78 （0.70, 0.87） ＜0.0001	－
     注172) 中間解析時のデータ：2022年10月3日カットオフ 注173) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボと化学療法との併用療法との比較 注174) 層別ログランク検定

     

     CPS［PD-L1を発現した細胞数（腫瘍細胞、マクロファージ及びリンパ球）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた値］に関する部分集団に基づき、CPS別に解析を行った（中間解析時のデータ：2022年10月3日データカットオフ）。,

     表41　OSの有効性成績（KEYNOTE-859試験、PD-L1発現状況別）

     PD-L1発現	投与群	例数	中央値［月］ （95%信頼区間）	ハザード比注175) （95%信頼区間）
     CPS＜1	本剤と化学療法との併用療法注177)	172	12.7 （11.4, 15.0）	0.94 （0.74, 1.20）注176)
     	プラセボと化学療法との併用療法注178)	172	12.2 （9.5, 14.0）
     1≦CPS＜10	本剤と化学療法との併用療法注177)	336	11.0 （10.1, 12.2）	0.83 （0.71, 0.98）注176)
     	プラセボと化学療法との併用療法注178)	344	10.9 （9.9, 11.9）
     CPS≧10	本剤と化学療法との併用療法注177)	280	15.7 （14.0, 19.4）	0.65 （0.53, 0.79）
     	プラセボと化学療法との併用療法注178)	273	11.8 （10.3, 12.7）
     注175) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボと化学療法との併用療法との比較 注176) 探索的な解析

     注177) 本剤200mg 3週間間隔投与（Q3W）（各コースの1日目に投与）と以下の化学療法（治験担当医師が患者ごとに選択）のいずれかを併用した。
     ・シスプラチン80mg/m² Q3W（各コースの1日目に投与）及び5-FU 800mg/m²/day Q3W（5日間持続点滴投与）を6コース投与後、5-FU 800mg/m²/day Q3W（5日間持続点滴投与）を投与。
     ・オキサリプラチン130mg/m² Q3W（各コースの1日目に投与）及びカペシタビン1000mg/m² Q3W（各コース1～14日目に1日2回経口投与）を6コース投与後、カペシタビン1000mg/m² Q3W（各コース1～14日目に1日2回経口投与）を投与。
     注178) プラセボQ3W（各コースの1日目に投与）と注163）と同一の化学療法（治験担当医師が患者ごとに選択）のいずれかを併用した。

• 〈治癒切除不能な胆道癌〉
  1. 17.1.36 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-966試験）

     化学療法歴のない治癒切除不能な胆道癌患者^注181)1,069例（日本人102例を含む）を対象に、本剤と化学療法との併用療法^注182)の有効性及び安全性が、プラセボと化学療法との併用療法^注183)を対照とした二重盲検試験で検討された。
     主要評価項目は全生存期間（OS）とされ、本剤と化学療法との併用療法はプラセボと化学療法との併用療法と比較してOSを有意に延長した（表42及び図42）²⁴⁾。
     安全性解析対象例529例中493例（93.2%）（日本人58例中55例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20%以上）は、好中球数減少321例（60.7%）、貧血278例（52.6%）、血小板数減少199例（37.6%）、悪心195例（36.9%）、疲労154例（29.1%）及び白血球数減少139例（26.3%）であった。

     表42　有効性成績（KEYNOTE-966試験）

     		本剤と化学療法との併用療法注182) （533例）	プラセボと化学療法との併用療法注183) （536例）
     OS	中央値［月］ （95%信頼区間）	12.7 （11.5, 13.6）	10.9 （9.9, 11.6）
     	ハザード比注179) （95%信頼区間） P値注180)	0.83 （0.72, 0.95） 0.0034	－
     注179) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボと化学療法との併用療法との比較 注180) 層別ログランク検定

     注181) 術前又は術後補助療法としてゲムシタビン又はシスプラチンが投与された患者、及び治癒切除不能と診断された時点以前の6ヵ月間に術前又は術後補助療法が施行中であった患者は対象外とした。
     注182) 本剤200mg（各コースの1日目に投与）と化学療法としてゲムシタビン1000mg/m²及びシスプラチン25mg/m²（各コースの1、8日目に投与、ゲムシタビンは疾患進行又は許容できない毒性の発現まで、シスプラチンは最大8コース）を3週間間隔（Q3W）で投与した。
     注183) プラセボ（各コースの1日目に投与）と注168）と同一の化学療法をQ3Wで投与した。

     

本薬はヒトPD-1に対する抗体であり、PD-1とそのリガンド（PD-L1及びPD-L2）との結合を阻害することにより、腫瘍特異的な細胞傷害性T細胞を活性化させ、腫瘍増殖を抑制すると考えられる。