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1. 9.1.1 心疾患又はその既往歴のある患者

   症状が悪化するおそれがある。,

1. 9.3.1 中等度以上の肝機能障害患者

   本剤の曝露量が増加する可能性がある。,,

**妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後16週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。本剤を妊娠中に投与する場合、及び投与中に妊娠した場合には、胎児に対する危険性を患者に説明すること。動物実験では、ラットにおいて母動物の体重増加量の低値、着床後死亡率の高値傾向又は胎児体重の低値が0.094/0.031mg/kg/日（初回/2回目以降の投与量；臨床曝露量（AUC）の約0.3倍）以上の群でみられ、ウサギにおいて母動物の体重増加量の低値、流産、胎児体重の低値及び骨格異常の発現頻度の増加が0.077/0.0385mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約0.1倍）以上の群で認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトの乳汁中への移行は不明である。

• 〈悪性黒色腫、非小細胞肺癌、有毛細胞白血病〉

  小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• 〈固形腫瘍、低悪性度神経膠腫〉

  低出生体重児、新生児を対象とした臨床試験は実施していない。,

患者の状態を観察しながら注意して投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 心障害^{注1）、注2）、注3）}

   心不全（0.1%、0.5%）、左室機能不全（0.2%、1.4%）、駆出率減少（5.8%、4.7%）等の重篤な心障害があらわれることがある。,

2. 11.1.2 肝機能障害^{注1）、注2）、注3）}

   ALT（11.2%、4.3%）、AST（11.2%、5.2%）等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。,

3. 11.1.3 間質性肺疾患（0.1%、0.5%）^{注1）、注2）、注3）}
4. 11.1.4 横紋筋融解症（0.4%、頻度不明）^{注1）、注2）、注3）}

5. 11.1.5 静脈血栓塞栓症（0.3%、頻度不明）^{注1）、注2）、注3）}
6. 11.1.6 脳血管障害^{注1）、注2）、注3）}

   脳出血（0.1%、頻度不明）、脳卒中（いずれも頻度不明）等の脳血管障害があらわれることがある。

7. 11.1.7 **好中球減少症（8.0％、1.4％）、白血球減少症（3.3％、頻度不明）^{注1）、注2）、注3）}

注1）重大な副作用の発現頻度は、ダブラフェニブとの併用時、本剤単独投与時の順に記載した。

1. 14.1.1 患者又は保護者等に対して具体的な調製方法、投与時の注意点等を指導すること。

1. 14.2.1 容器のラベルに記載されている目印まで水を入れた後、静かに転倒混和してシロップ剤を調製すること。なお、調製後のシロップ剤はトラメチニブとして0.05mg/mLの溶液となる。
2. 14.2.2 調製後のシロップ剤は、25℃以下で遮光保存し、凍結させないこと。調製後のシロップ剤は、使用の都度密栓し、調製日から35日以内に使用すること。調製から35日を経過した場合は、シロップ剤を廃棄すること。

1. 15.2.1 ラットの0.016mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約0.2倍）以上の群で卵胞嚢胞の増加及び黄体数の減少がみられたことから、受胎能に悪影響を及ぼす可能性が示唆された。
2. 15.2.2 マウスの0.25mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約3倍）以上の群で心臓の病理組織学的変化を伴わない左室機能の低下並びに心拍数及び心重量の低値、ラットの1mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約0.5～0.8倍）群で血清リンの高値を伴う心筋の鉱質沈着及び壊死がみられた。
3. 15.2.3 In vitro 3T3 NRU光毒性試験において、本剤は光毒性を有する可能性が示唆された。
4. 15.2.4 幼若ラットの0.0125mg/kg/日／0.08mg/kg/日（生後7～21日の投与量／生後22～45日の投与量）（成人の臨床曝露量（AUC）の約0.3倍）以上の群で成長・発達（体重減少、骨長の短縮、腟開口の遅延）、骨（大腿骨一次海綿骨壊死等）等への影響がみられた。

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   日本人固形癌患者6例に、ダブラフェニブ150mgの1日2回併用下でトラメチニブ2mgを1日1回空腹時に反復経口投与した時、トラメチニブの血漿中濃度は投与後1時間で最高濃度に達した¹⁾。
   外国人固形癌患者4例にトラメチニブ2mgを単回経口投与及び［¹⁴C］トラメチニブ5μgを単回静脈内投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは、約72.3%であった²⁾。

   

   日本人固形癌患者にダブラフェニブ併用下でトラメチニブ2mgを単回及び反復経口投与したときの血漿中トラメチニブの薬物動態パラメータ

   	例数 （n）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUC#1 （ng・hr/mL）	T1/2 （hr）
   1日目	6	7.82 （112）	0.97 （0.9-23.8）	376#2 （23.1）	82.9#2 （46.8）
   21日目	6	32.5 （20.2）	1.2 （0.9-5.9）	448 （25.5）	-
   幾何平均値（変動係数%）、Tmaxは中央値（最小値-最大値） #1：1日目はAUCinf、21日目はAUC0-24h #2：n=5

1. 16.2.1 食事の影響

   外国人固形癌患者24例にトラメチニブ2mg^注1）を高脂肪・高カロリー食摂食後に単回経口投与した時の血漿中トラメチニブのAUC及びCmaxは絶食下に比べて、それぞれ約10及び70%低下した³⁾。
   注1）本剤の承認用法・用量は、ダブラフェニブとの併用において、通常、成人にはトラメチニブとして2mgを1日1回、空腹時に経口投与である。

トラメチニブのヒト血漿蛋白結合率は96.3～98.6%であり、血液／血漿中濃度比は約3であった^4),5)（in vitro）。

1. 16.4.1 In vitro

   トラメチニブは主にカルボキシエステラーゼにより脱アセチル化され、わずかにCYP3A4でも代謝された^6),7)。

2. 16.4.2 In vivo

   外国人固形癌患者2例に［¹⁴C］トラメチニブ（溶液）2mg^注1）を単回経口投与した時の血漿中には、未変化体が検出され（血漿中放射能の約50%以下）、代謝物として脱アセチル体、脱アセチル体の酸化体及び脱アセチル体のグルクロン酸抱合体が検出された⁸⁾。

外国人固形癌患者2例に［¹⁴C］トラメチニブ（溶液）2mg^注1）を単回経口投与後の主排泄経路は糞中であり、放射能の糞中回収率は投与放射能の35%以上（総回収量の81%以上）、尿中回収率は投与放射能の9.0%以下（総回収量の19%以下）であった。放射能回収率は投与10日間後までで50%未満であった⁸⁾。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   外国人の肝機能^注2）の異なる患者に本剤を1日1回反復経口投与した時の血漿中薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

   外国人の肝機能の異なる患者に本剤を反復経口投与したときの血漿中トラメチニブの薬物動態パラメータ

   肝機能	例数 （n）	投与量 （mg）	Cmax （ng/mL）	AUC0-24h （hr＊ng/mL）
   正常	10	2	26.149（38.03）	449.54（32.76）
   軽度	6	2	26.196（58.85）	352.113（49.73）
   中等度	2	1.5注1）	13.00、14.10	212.41、248.47
   	1	2	14.60	320.50
   重度	2	1注1）	7.57、12.00	114.79、165.57
   	1	1.5注1）	7.43	118.37
   幾何平均値±（幾何変動係数%）、n=1又は2の場合は個別値 注2）NCI分類

2. 16.6.2 小児

   海外第Ⅰ相試験（A2102試験及びX2101試験）及び国際共同第Ⅱ相試験（G2201試験）に組み入れられた95例（6歳以上18歳未満）のデータを用いた母集団薬物動態解析の結果、①26kg以上38kg未満の患者に1mg、②38kg以上51kg未満の患者に1.5mg、③51kg以上の患者に2mgをそれぞれ1日1回反復経口投与した際の、トラメチニブのCmax（ng/mL）及びAUC_0-24h（ng・hr/mL）の中央値は、①15.3及び256.4、②19.8及び345.1並びに③21.1及び381.5と推定された。
   海外第Ⅰ相試験（A2102試験及びX2101試験）及び国際共同第Ⅱ相試験（G2201試験）に組み入れられた244例（0歳以上18歳未満）のデータを用いた母集団薬物動態解析の結果、①17kg未満に0.038mg/kg、②17kg以上26kg未満に0.038mg/kg、③26kg以上38kg未満に0.032mg/kg、④38kg以上51kg未満に0.032mg/kg、⑤51kg以上の患者に2mgをそれぞれ1日1回反復経口投与した際の、トラメチニブのCmax（ng/mL）及びAUC_0-24h（ng・hr/mL）の中央値は、①18.1及び216.9、②21.4及び274.1、③21.1及び291.5、④24.0及び347.8並びに⑤26.0及び399.8と推定された。

1. 16.7.1 In vitro

   トラメチニブはCYP2C8、2C9及び2C19を阻害し（IC₅₀：それぞれ0.34、4.1及び5.0μM）、CYP3A4及び2B6を誘導すると考えられた。また、Pgp及びBSEPの基質であり、Pgp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3及びMATE1を阻害した（IC₅₀：それぞれ5.5、1.1、1.3、0.94、1.34、2.58及び0.0609μM）^{9),10),11),12)}。

2. 16.7.2 In vivo

   ダブラフェニブ
   外国人固形癌患者17例にトラメチニブ2mgの1日1回反復経口投与とダブラフェニブ150mgの1日2回反復経口投与を併用した時、血漿中ダブラフェニブのCmax及びAUCは、ダブラフェニブ単独投与時に比べて、それぞれ約16及び23%増加した¹³⁾。

• 〈根治切除不能な悪性黒色腫〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験（MEK116885試験）

     BRAF V600E/K変異を有する①進行固形癌患者（第Ⅰ相パート）及び②根治切除不能な悪性黒色腫患者（第Ⅱ相パート）（症例数：①6例及び②6例）を対象にトラメチニブ（2mgを1日1回連日投与）とダブラフェニブ（1回150mgを1日2回連日投与）を併用する第Ⅰ/Ⅱ相非盲検非対照試験を実施した。第Ⅱ相パートにおける奏効率^注1）は83%（5/6例）であった。
     副作用発現頻度は、100%（12/12例）であった。主な副作用は、発熱66.7%（8/12例）、AST増加及び末梢性浮腫各 50.0%（6/12例）であった¹⁾。
     注1）RECIST（ver 1.1）ガイドラインによる治験責任医師に基づく判定（CR+PR）

  2. 17.1.2 海外第Ⅲ相臨床試験（MEK116513試験、COMBI-v）

     BRAF V600E/K変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者704例を対象に、トラメチニブ（2mgを1日1回連日投与）とダブラフェニブ（1回150mgを1日2回連日投与）を併用する群（併用療法群352例）とベムラフェニブ（1回960mgを1日2回連日投与）を投与する群（ベムラフェニブ群352例）と比較した第Ⅲ相非盲検無作為化比較試験を実施した。全生存期間（OS）の中間解析において、ベムラフェニブ群と比較して併用療法群において統計学的に有意な延長が認められた［Kaplan-Meier法で推定した中央値：併用療法群未到達、ベムラフェニブ群17.2ヵ月、ハザード比0.69（95%信頼区間：0.53-0.89）、層別log-rank検定p=0.005］。

     

     トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、91%（320/350例）であった。主な副作用は、発熱 47%（163/350例）、悪寒 28%（98/350例）及び悪心 23%（81/350例）であった¹⁴⁾。

  3. 17.1.3 海外第Ⅲ相臨床試験（MEK115306試験、COMBI-d）

     BRAF V600E/K変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者423例を対象に、トラメチニブ（2mgを1日1回連日投与）とダブラフェニブ（1回150mgを1日2回連日投与）を併用する群（併用療法群211例）とダブラフェニブ（1回150mgを1日2回連日投与）を投与する群（単剤療法群212例）を比較した第Ⅲ相二重盲検無作為化比較試験を実施した。無増悪生存期間（PFS）の解析において、単剤療法群と比較して併用療法群において統計学的に有意な延長が認められた［Kaplan-Meier法で推定した中央値：併用療法群9.3ヵ月、単剤療法群8.8ヵ月、ハザード比0.75（95%信頼区間：0.57-0.99）、層別log-rank検定 p=0.035］¹⁵⁾。なお、OSの最終解析において、Kaplan-Meier法で推定した中央値は併用療法群で25.1ヵ月、単剤療法群で18.7ヵ月であった［ハザード比0.71（95%信頼区間：0.55-0.92）］。
     トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、86%（179/209例）であった。主な副作用は、発熱47%（98/209例）、悪寒 27%（57/209例）及び疲労 25%（52/209例）であった。

• 〈悪性黒色腫の術後補助療法〉
  1. 17.1.4 国際共同第Ⅲ相臨床試験（F2301試験、COMBI-AD）

     BRAF V600E/K変異を有する再発ハイリスク（American Joint Committee on Cancer（AJCC）Melanoma of the Skin Staging version 7に基づく病期Ⅲa：リンパ節転移1mm超、Ⅲb、Ⅲc）の悪性黒色腫の術後患者870例（日本人患者5例を含む）を対象に、トラメチニブ（2mgを1日1回連日投与）とダブラフェニブ（1回150mgを1日2回連日投与）を併用する群（併用療法群438例）とプラセボ群（432例）を比較した第Ⅲ相二重盲検無作為化比較試験を実施した。併用療法もしくはプラセボの投与期間は12ヵ月間とした。無再発生存期間（RFS）の解析において、プラセボ群と比較して併用療法群において統計学的に有意な延長が認められた［Kaplan-Meier法で推定したRFSの中央値：併用療法群未到達、プラセボ群16.6ヵ月、ハザード比0.47（95%信頼区間：0.39-0.58）、層別log-rank検定 p=1.53×10^-14］。

     

     トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、91.5%（398/435例（日本人患者3例を含む））であった。主な副作用は、発熱56.1%（244/435例）、疲労39.1%（170/435例）、悪寒 35.6%（155/435例）であった¹⁶⁾。

• 〈非小細胞肺癌〉
  1. 17.1.5 国際共同第Ⅱ相臨床試験（E2201試験）

     BRAF V600E変異を有する切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象に、トラメチニブ（2mgを1日1回連日投与）とダブラフェニブ（1回150mgを1日2回連日投与）の併用投与（①白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法歴のある患者57例（日本人患者1例を含む）、②化学療法歴のない患者36例）を検討する第Ⅱ相非盲検非対照試験を実施した。奏効率^注1）（%）はそれぞれ①63.2（95%信頼区間：49.3-75.6）及び②61.1（95%信頼区間：43.5-76.9）であった。
     トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、89.2%（83/93例（日本人患者1例を含む））であった。主な副作用は、発熱49.5%（46/93例）、悪心38.7%（36/93例）、嘔吐及び皮膚乾燥 26.9%（25/93例）であった¹⁷⁾。

• 〈固形腫瘍、有毛細胞白血病〉
  1. 17.1.6 国際共同第Ⅱ相臨床試験（X2201試験、ROAR）

     標準的な治療選択肢のないBRAF V600E変異を有する固形腫瘍患者、BRAF V600E変異を有する再発又は難治性の有毛細胞白血病患者^注2）等（18歳以上）を対象に、トラメチニブ（2mgを1日1回連日投与）とダブラフェニブ（1回150mgを1日2回連日投与）の併用投与を検討する第Ⅱ相非盲検非対照試験を実施した。奏効率は、表のとおりであった。

     がん種	例数（日本人患者数）	奏効率（%） （95%信頼区間）
     甲状腺未分化癌注1）	36（2）	56 （38.1-72.1）
     胆道癌注1）	43（2）	53 （37.7-68.8）
     消化管間質腫瘍注1）	1（0）	0
     WHO grade 1又は2の神経膠腫（LGG）注3）	13（2）	69 （38.6-90.9）
     WHO grade 3又は4の神経膠腫（HGG）注4）	45（1）	33 （20.0-49.0）
     小腸癌注1）	3（0）	67 （9.4-99.2）
     有毛細胞白血病注5）	55（0）	89 （77.8-95.9）

     トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、88.8%（174/196例（日本人患者7例を含む））であった。主な副作用は、発熱41.8%（82/196例）、疲労27.0%（53/196例）、悪寒26.0%（51/196例）であった¹⁸⁾。,
     注2）プリンアナログによる一次治療に不応若しくは当該治療の1年以内に再発した、又は2つ以上の治療後に増悪した有毛細胞白血病患者が対象とされた。
     注3）RANO LGG（2011）基準による治験責任医師に基づく判定（CR+PR+MR）
     注4）RANO HGG（2010）基準による治験責任医師に基づく判定（CR+PR）
     注5）NCCN のガイドライン、Consensus Resolution Criteria、及び過去の臨床試験の定義から改変した基準による治験責任医師に基づく判定（微小残存病変を伴う又は伴わないCR+PR）

  2. 17.1.7 海外第Ⅰ/Ⅱ相試験（小児X2101試験、パートD）

     BRAF V600変異を有するLGG及びランゲルハンス細胞組織球症（LCH）患者（1歳以上18歳未満）を対象に、トラメチニブ（6歳未満：0.032mg/kg、6歳以上：0.025mg/kg を1日1回連日投与）^注6）とダブラフェニブ（12歳未満：2.625mg/kg、12歳以上：2.25mg/kg を1日2回連日投与）の併用投与（①LGG：20例、②LCH：10例）を検討する第Ⅰ/Ⅱ相非盲検非対照試験を実施した。奏効率^注7）（%）はそれぞれ①25.0（95%信頼区間：8.7-49.1）及び②60.0（95%信頼区間：26.2-87.8）であった¹⁹⁾。
     トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、100%であった。主な副作用は発熱53.3%（16/30例）、疲労36.7%（11/30例）、皮膚乾燥36.7%（11/30例）であった。
     注6）小児に対する本剤の承認用法・用量は患者の体重のみに基づいて設定されている。
     注7）①はRANO LGG（2011）基準による独立画像判定に基づく判定（CR＋PR）、②はHistiocyte Society Evaluations and Treatment Guidelines（Apr. 2009）（Minkov et al. 2009）による治験責任医師に基づく判定（CR＋Regressive disease）。

  3. 17.1.8 国際共同第Ⅱ相臨床試験（G2201試験 HGGコホート）

     BRAF V600変異を有する初回治療後に増悪したHGG患者（1歳以上18歳未満）（41例（日本人患者11例を含む））を対象にトラメチニブ（6歳未満：0.032mg/kg、6歳以上：0.025mg/kgを1日1回連日投与）^注6）とダブラフェニブ（12歳未満：2.625mg/kg、12歳以上：2.25mg/kgを1日2回連日投与）の併用投与を検討する第Ⅱ相非盲検非対照試験を実施した。奏効率^注8）（%）は56.1（95%信頼区間：39.7-71.5）であった²⁰⁾。
     トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、85.4%（35/41例（日本人患者11例を含む））であった。主な副作用は発熱36.6%（15/41例）、皮膚乾燥24.4%（10/41例）、発疹17.1%（7/41例）であった。,
     注8）RANO HGG（2010）基準による中央判定（CR+PR）

• 〈低悪性度神経膠腫〉
  1. 17.1.9 国際共同第Ⅱ相臨床試験（G2201試験 LGGコホート）

     BRAF V600変異を有する初回化学療法の適用となる^注9）LGG患者^注10）（1歳以上18歳未満）を対象に、トラメチニブ（6歳未満：0.032mg/kg、6歳以上：0.025mg/kgを1日1回連日投与）^注6）とダブラフェニブ（12歳未満：2.625mg/kg、12歳以上：2.25mg/kgを1日2回連日投与）の併用投与（D+T群73例（日本人患者4例を含む））とカルボプラチン（6週間を1サイクルとして、175mg/m²を第1、8、15及び22日目に静脈内投与）とビンクリスチン（最初の10週間1.5mg/m²を1週間間隔で静脈内投与し、2週間休薬した後、6週間を1サイクルとして、第1、8及び15日目に1.5mg/m²を静脈内投与）の併用投与（C+V群37例（日本人患者2例を含む））を比較した第Ⅱ相無作為化非盲検比較試験を実施した。奏効率^注11）（%）は、D+T群で46.6（95%信頼区間：34.8-58.6）、C+V群で10.8（95%信頼区間：3.0-25.4）であり、C+V群と比較してD+T群で統計学的に有意に高かった（片側p値＜0.001、Mantel-Haenszelカイ二乗検定）²⁰⁾。
     D+T群における副作用発現頻度は、93.2%（68/73例（日本人患者4例を含む））であった。主な副作用は発熱47.9%（35/73例）、皮膚乾燥21.9%（16/73例）、疲労20.5%（15/73例）であった。,,
     注9）切除後に進行した又は切除の適応のない患者であり、疾患進行に伴う神経学的障害のために化学療法を開始することが適切と判断された患者
     注10）G2201試験の各群に組み入れられた患者の組織型（WHO 分類（改訂2016年））は、以下のとおりであった。
     D+T群：毛様細胞性星細胞腫22例、神経節膠腫21例、LGG・非特定型14例、多形黄色星細胞腫6例、線維形成性乳児星細胞腫、グリア神経細胞腫瘍・非特定型及びびまん性神経膠腫・非特定型各2例、並びに星細胞腫、びまん性星細胞腫及び線維形成性乳児神経節膠腫各1例
     C+V群：毛様細胞性星細胞腫12例、神経節膠腫9例、LGG・非特定型6例、多形黄色星細胞腫4例、並びに星細胞腫、線維形成性乳児星細胞腫、線維形成性星細胞腫・非特定型、びまん性星細胞腫、グリア神経細胞腫瘍・非特定型及び未分化神経外胚葉性腫瘍各1例
     注11）RANO LGG（2011）基準による中央判定（CR+PR）

トラメチニブは、MEK1及びMEK2の活性化並びにキナーゼ活性を阻害した²¹⁾。また、トラメチニブは、A375P F11細胞株を皮下移植したマウスの腫瘍組織において、MEKの基質であるERKのリン酸化を阻害した²²⁾。

1. 18.2.1 In vitro
   1. (1) トラメチニブは、BRAF V600E変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来細胞株（UACC-257、SK-MEL-1、COLO-829等）及びヒト非小細胞肺癌由来MV522細胞株及びヒト甲状腺未分化癌由来細胞株（8505C及び8305C）、BRAF V600K変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来細胞株（WW165、YUMAC、YULAC及びYUSIT1）並びにBRAF V600D変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来WM-115細胞株の増殖を抑制した^23),24),25)。
   2. (2) トラメチニブを、BRAF阻害薬であるダブラフェニブと併用することにより、UACC-257、SK-MEL-1、COLO-829、MV522、8505C、8305C細胞株等に対する増殖抑制作用は各薬剤単独処理と比較して増強した^23),24),25)。
2. 18.2.2 In vivo

   トラメチニブは、BRAF V600E変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来A375P F11細胞株を皮下移植したマウスにおいて、腫瘍増殖を抑制した。また、トラメチニブとダブラフェニブを併用投与することにより、各薬剤単独投与と比較して腫瘍増殖抑制作用が増強した²⁶⁾。