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1. 9.1.1 高血圧の患者

   高血圧が悪化するおそれがある。,

1. 9.3.1 中等度以上の肝機能障害のある患者（総ビリルビン値が基準値上限の1.5倍超）

   減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。重度の肝機能障害のある患者（総ビリルビン値が基準値上限の3倍超）を対象とした臨床試験は実施していない。

妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていない。PARP-1/2の両方を欠損するマウスにおいて、胚死亡が起こることが報告されており¹⁾、本剤の作用機序から、本剤が投与された場合、胚・胎児死亡及び催奇形性が誘発される可能性がある。,

授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。,

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 骨髄抑制（78.8%）

   血小板減少（62.0%）、貧血（55.1%）、白血球減少（8.5%）、好中球減少（21.2%）、発熱性好中球減少症（0.4%）、好中球減少性敗血症（0.1%）、好中球減少性感染（頻度不明）、汎血球減少症（0.3%）等があらわれることがある。,

2. 11.1.2 高血圧（9.8%）

   高血圧クリーゼ（0.2%）があらわれることがある。,

3. 11.1.3 可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）

   可逆性後白質脳症症候群（症状：痙攣発作、頭痛、精神状態変化、視覚障害、皮質盲等）があらわれることがあり、高血圧を伴う症例も報告されている。観察を十分に行い、可逆性後白質脳症症候群が疑われた場合は、頭部MRI検査等の画像診断を行うとともに、本剤の投与を中止し、血圧のコントロール等の適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 間質性肺疾患（0.6%）

   肺臓炎（0.5%）、間質性肺疾患（0.1%）等があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

**国内外の臨床試験等において、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病等の二次性悪性腫瘍が発生したとの報告がある。

チャイニーズハムスター卵巣細胞を用いたin vitro染色体異常試験及びラット骨髄におけるin vivo小核試験では、染色体異常誘発性が認められた²⁾。

1. 16.1.1 単回投与及び反復投与

   日本人固形癌患者にニラパリブ200mg及び300mgを1日1回反復経口投与したときのニラパリブの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移は以下のとおりであった。また、ニラパリブ200mg及び300mgを1日1回反復経口投与した際の投与21日目におけるニラパリブの蓄積率は、それぞれ2.64及び3.65であった³⁾。

   薬物動態パラメータ

   用量 (mg)	Day	N	Tmax (時間)	Cmax (ng/mL)	AUC24 (h*ng/mL)
   200	1 21	3 3	4.000 (1.52, 4.07) 3.950 (3.83, 4.03)	476.0 (195.09) 791.7 (387.50)	5500 (2905.0) 14080 (6493.3)
   300	1 21	6 4	4.035 (2.05, 10.2) 2.890 (2.88, 6.00)	550.2 (149.22) 1180.0 (194.94)	6660 (2631.2) 19750 (3117.2)
   平均（標準偏差）［Tmaxは中央値（最小値, 最大値）］

   

2. 16.1.2 生物学的同等性

   固形癌患者108例にニラパリブ（錠剤）又はニラパリブ（カプセル剤）を空腹時に300mg単回投与したとき、ニラパリブ（カプセル剤）に対するニラパリブ（錠剤）のC_max、AUC_last及びAUC_∞の最小二乗幾何平均値の比[90%信頼区間]は、それぞれ0.9619[0.9124, 1.0140]、0.9594[0.9199, 1.0006]及び0.9566[0.9164, 0.9986]であり、いずれも生物学的同等性の範囲内（0.80～1.25）であった（外国人データ）⁴⁾。

1. 16.2.1 食事の影響

   **固形癌患者19例にニラパリブ300mg（錠剤）を単回経口投与したとき、空腹時投与に対する高脂肪食後投与におけるニラパリブのC_max及びAUC_infの最小二乗平均値の比は、それぞれ1.11及び1.28であった（外国人データ）⁵⁾。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   ニラパリブのヒト血漿中蛋白結合率は約83%であった（in vitro）⁶⁾。

1. 16.4.1 薬物代謝

   ニラパリブは、主に薬物代謝酵素カルボキシエステラーゼで代謝される（in vitro）。
   固形癌患者6例に¹⁴C標識したニラパリブ300mgを単回経口投与したとき、投与7日後までの血漿中において、主にM1（カルボン酸体）、M10（M1のグルクロン酸抱合体）、M1のメチル化体及び未変化体が認められた（主要代謝物及び未変化体由来の総放射能のAUC_168hに対する割合は、それぞれ9.3、55.7、2.5及び2.4%）（外国人データ）⁷⁾。

1. 16.5.1 排泄率

   固形癌患者6例に¹⁴C標識したニラパリブ300mgを単回経口投与したとき、投与後21日間の採取期間において、総投与放射能の約86.2%が尿糞中に回収された（尿中47.5%、糞中38.8%）。投与6日後までの尿中未変化体排泄率は10.5%であった（外国人データ）⁸⁾。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   ニラパリブ300mgを単回経口投与したとき、肝機能正常患者（9例）に対する中等度（総ビリルビン値が基準値上限の1.5倍超3倍以下）の肝機能障害患者（8例）のニラパリブのC_max及びAUC_infの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.931及び1.56であった（外国人データ）⁹⁾。

1. 16.7.1 その他

   in vitro試験において、ニラパリブはP-糖タンパク（P-gp）、乳癌耐性タンパク（BCRP）、有機カチオントランスポーター（OCT）1、多剤・毒性化合物排出タンパク（MATE）1及びMATE2-Kに対する阻害作用を示した（IC₅₀は、それぞれ161、5.80、34.1、0.179及び0.140μmol/L未満）¹⁰⁾。

• 〈卵巣癌における初回化学療法後の維持療法〉
  1. 17.1.1 海外第Ⅲ相試験(PRIMA試験)

     白金系抗悪性腫瘍剤を含む初回化学療法^注1）による奏効（完全奏効又は部分奏効）が維持されている高悪性度の漿液性又は類内膜性が優位を占める卵巣癌（原発性腹膜癌及び卵管癌を含む）患者（FIGO進行期分類Ⅲ期又はⅣ期）〔733例（相同組換え修復欠損を有する集団373例を含む）〕を対象として、ニラパリブ200mg又は300mg（487例）^注2）とプラセボ（246例）を1日1回経口投与した無作為化比較試験の結果^注3）、主要評価項目である盲検下独立中央判定による無増悪生存期間（PFS）の中央値は、全体集団では、ニラパリブ群で13.8ヵ月、プラセボ群で8.2ヵ月[ハザード比（HR）：0.62〔95%信頼区間（CI）：0.502～0.755）、片側p<0.0001、層別ログランク検定〕]、相同組換え修復欠損を有する集団では、ニラパリブ群で21.9ヵ月、プラセボ群で10.4ヵ月[HR：0.43〔95%CI：0.310～0.588、片側p<0.0001、層別ログランク検定〕]であった。なお、探索的に解析された相同組換え修復欠損を有しない集団におけるPFSの中央値は、ニラパリブ群で8.1ヵ月、プラセボ群で5.4ヵ月[HR：0.68〔95%CI：0.492～0.944〕]であった¹¹⁾。

     

     

     ニラパリブ投与群で安全性評価対象484例のうち、466例（96%）に副作用が認められた。ニラパリブ群の主な副作用は、貧血61%（293例）、悪心51%（245例）、血小板減少症45%（219例）、疲労30%（144例）、血小板数減少27%（130例）及び好中球減少症、便秘26%（それぞれ126例、125例）であった。
     注1）以下のいずれかに該当する患者が対象とされた。
     ①初回化学療法後の維持療法としてベバシズマブ（遺伝子組換え）の投与を受けていない患者
     ②初回化学療法としてベバシズマブ（遺伝子組換え）を含む化学療法を受けた患者のうち、有害事象等の理由で維持療法としてのベバシズマブ（遺伝子組換え）投与が受けられなかった患者で、ベバシズマブ（遺伝子組換え）の最終投与後28日以上経過している患者
     注2）試験開始時には、初回投与前の体重及び血小板に関わらずニラパリブ300mg又はプラセボを1日1回経口投与することとされたが、試験開始後に、初回投与前で体重77kg未満又は血小板数150,000/µL未満の場合は200mg1日1回経口投与、初回投与前で体重77kg以上かつ血小板数150,000/µL以上の場合は300mg1日1回経口投与と設定された。
     注3）データカットオフ日：2019年5月17日

• 〈白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌における維持療法〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅱ相試験(Niraparib-2001試験)

     白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法による2つ以上の治療歴^注4）があり、白金系抗悪性腫瘍剤感受性^注5）かつ直近の白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法による奏効（完全奏効又は部分奏効）が維持されている、生殖細胞系列のBRCA遺伝子変異（gBRCA遺伝子変異）陽性、又は高悪性度の漿液性若しくは高悪性度の漿液性組織型が優位を占める再発卵巣癌（原発性腹膜癌及び卵管癌を含む）患者（19例）を対象として、ニラパリブ300mg^注6）を1日1回経口投与した結果^注7）、ニラパリブ投与開始後30日以内にGrade3又はGrade4の血小板減少症が認められた被験者の例数は6例（31.6%）であった¹²⁾。
     ニラパリブの投与を受けた安全性評価対象19例のうち、19例（100%）に副作用が認められた。主な副作用は、悪心68%（13例）、血小板数減少63%（12例）、好中球数減少42%（8例）、嘔吐、食欲減退〔以上37%（それぞれ7例）〕、白血球数減少32%（6例）及び頭痛21%（4例）であった。
     注4）PARP阻害剤による前治療歴のない患者が対象とされた。
     注5）PFI（platinum free interval）が6ヵ月以上であること。
     注6）承認された用法及び用量は、下記のとおりである。
     通常、成人にはニラパリブとして1日1回200mgを経口投与する。ただし、本剤初回投与前の体重が77kg以上かつ血小板数が150,000/µL以上の成人にはニラパリブとして1日1回300mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
     注7）データカットオフ日：2019年3月17日

  2. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験（NOVA試験）

     白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法による2つ以上の治療歴^注8）があり、白金系抗悪性腫瘍剤感受性^注9）かつ直近の白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法による奏効（完全奏効又は部分奏効）が維持されている、gBRCA遺伝子変異陽性^注10）、又は高悪性度の漿液性若しくは高悪性度の漿液性組織型が優位を占める再発卵巣癌（原発性腹膜癌及び卵管癌を含む）患者[553例〔gBRCA変異陽性コホート203例及びgBRCA変異陰性コホート350例（gBRCA変異陰性コホートのうち、相同組換え修復欠損を有する集団は162例）〕]を対象として、ニラパリブ300mg（372例）^注11）とプラセボ（181例）を1日1回経口投与した無作為化比較試験の結果^注12）、主要評価項目である盲検下独立中央判定による無増悪生存期間（PFS）の中央値は、gBRCA変異陽性コホートでは、ニラパリブ群で21.0ヵ月、プラセボ群で5.5ヵ月〔HR：0.27（95%CI：0.173～0.410、片側p<0.0001、層別ログランク検定）〕、gBRCA変異陰性コホートの相同組換え修復欠損を有する集団では、ニラパリブ群で12.9ヵ月、プラセボ群で3.8ヵ月〔HR：0.38（95%CI：0.243～0.586、片側p<0.0001、層別ログランク検定）〕、gBRCA変異陰性コホートの全体集団では、ニラパリブ群で9.3ヵ月、プラセボ群で3.9ヵ月〔HR：0.45（95%CI：0.338～0.607、片側p<0.0001、層別ログランク検定）〕であった¹³⁾。

     

     

     

     ニラパリブ投与群で安全性評価対象367例のうち、358例（98%）に副作用が認められた。ニラパリブ群の主な副作用は、悪心69%（253例）、貧血46%（170例）、血小板減少症45%（164例）、疲労37%（137例）、嘔吐25%（90例）、便秘22%（82例）、食欲減退20%（74例）及び血小板数減少20%（73例）であった。
     注8）PARP阻害剤による前治療歴のない患者が対象とされた。
     注9）PFI（platinum free interval）が6ヵ月以上であること。
     注10）gBRCA遺伝子に病的変異を有する、又は病的変異が疑われる場合。
     注11）承認された用法及び用量は、下記のとおりである。
     通常、成人にはニラパリブとして1日1回200mgを経口投与する。ただし、本剤初回投与前の体重が77kg以上かつ血小板数が150,000/µL以上の成人にはニラパリブとして1日1回300mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
     注12）データカットオフ日：2016年5月30日

• 〈白金系抗悪性腫瘍剤感受性の相同組換え修復欠損を有する再発卵巣癌〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅱ相試験(Niraparib-2002試験)

     3又は4つの化学療法歴があり、相同組換え修復欠損を有する、直近の白金系抗悪性腫瘍剤に感受性^注13）を示す高悪性度漿液性の再発卵巣癌（原発性腹膜癌及び卵管癌を含む）患者（PARP阻害剤の治療歴のある患者は除く）（20例）を対象として、ニラパリブ300mg^注14）を1日1回経口投与した結果^注15）、奏効率（完全奏効又は部分奏効）は35.0%（90%CI：17.7～55.8）（7例）であった¹⁴⁾。
     ニラパリブの投与を受けた安全性評価対象20例のうち、20例（100%）に副作用が認められた。主な副作用は、貧血70%（14例）、悪心60%（12例）、血小板数減少55%（11例）、好中球数減少、嘔吐〔以上30%（それぞれ6例）〕、便秘、倦怠感、頭痛〔以上25%（それぞれ5例）〕及び動悸、血中クレアチニン増加、白血球数減少、食欲減退〔以上20%（それぞれ4例）〕であった。
     注13）PFI（platinum free interval）が6ヵ月以上であること。
     注14）承認された用法及び用量は、下記のとおりである。
     通常、成人にはニラパリブとして1日1回200mgを経口投与する。ただし、本剤初回投与前の体重が77kg以上かつ血小板数が150,000/µL以上の成人にはニラパリブとして1日1回300mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
     注15）データカットオフ日：2019年7月1日

  2. 17.1.5 海外第Ⅱ相試験（QUADRA試験）

     3つ以上の化学療法歴がある高悪性度漿液性の再発卵巣癌（原発性腹膜癌及び卵管癌を含む）患者（463例）を対象として、ニラパリブ300mg^注16）を1日1回経口投与した結果^注17）、主要解析対象とされた3又は4つの化学療法歴があり、相同組換え修復欠損を有する、直近の白金系抗悪性腫瘍剤に感受性^注18）を示す患者（PARP阻害剤の治療歴のある患者は除く）47例における奏効率（完全奏効又は部分奏効）は27.7%（95% CI：15.6～42.6）（13例）であった¹⁵⁾。
     主要解析対象47例のうち、46例（98%）に副作用が認められた。主な副作用は、悪心68%（32例）、疲労53%（25例）、貧血51%（24例）、血小板減少症32%（15例）及び嘔吐28%（13例）であった。
     注16）承認された用法及び用量は、下記のとおりである。
     通常、成人にはニラパリブとして1日1回200mgを経口投与する。ただし、本剤初回投与前の体重が77kg以上かつ血小板数が150,000/µL以上の成人にはニラパリブとして1日1回300mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
     注17）データカットオフ日：2018年4月11日
     注18）PFI（platinum free interval）が6ヵ月以上であること。

1. 18.1.1 PARP阻害活性

   ニラパリブは、ヒトPARP-1及びPARP-2の酵素活性を阻害した¹⁶⁾。

ニラパリブは、相同組換え修復欠損を有するヒト卵巣癌患者由来腫瘍組織片を同所移植した重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した¹⁶⁾。