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1. 9.1.1 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。,,

2. 9.1.2 QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者

   QT間隔延長が発現又は悪化するおそれがある。,,

1. 9.3.1 中等度以上の肝機能障害のある患者

   本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇する可能性がある。中等度以上（総ビリルビン値が基準値上限の1.5倍超）の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後3週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
2. 9.4.2 男性には、本剤投与中及び最終投与後3週間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で臨床曝露量（600mg1日1回）の約0.9倍に相当する量で胎児の骨格異常（骨盤の骨化異常）が認められている。また、動物実験（ウサギ）において臨床曝露量（600mg1日1回）の約0.03倍に相当する量で母動物の死亡及び流産が認められている¹⁾ 。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行は不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 肝不全（0.3%）、肝機能障害（13.4%）

   ,

2. 11.1.2 間質性肺疾患（1.8%）

   ,,,

3. 11.1.3 QT間隔延長（19.1%）

   ,,,

1. 14.1.1 湿気を避けるため、乾燥剤を同封したボトル包装品のまま患者に交付すること。
2. 14.1.2 湿気を避けるため、乾燥剤を同封した元の容器にて保存し、使用の都度、密栓するよう患者に指導すること。

In vitro光毒性試験において、陽性結果が得られた²⁾ 。

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   ROS1融合遺伝子を有する日本人非小細胞肺癌患者に本剤を空腹時1日1回連日21日間反復投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す³⁾ 。

   

   

   薬物動態パラメータ

   投与量		Cmax （ng/mL）	AUCtau （ng・h/mL）	Tmax（h）
   400mg注2）	1日目（n=6）	274±63.1	3190±600	3.48 （2.15, 5.05）
   	15日目（n=6）	481±113	9000±2310	3.48 （2.02, 5.00）
   600mg	1日目（n=6）	234±114	2900±1390	2.89 （1.93, 8.00）
   	15日目（n=6）	668±105	13100±2870	5.93 （3.88, 8.00）
   CmaxおよびAUCtauはMean±S.D.、Tmaxは中央値（最小値, 最大値）で示した。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人32例に本剤400mg^注2）を空腹時及び食後（高脂肪、高カロリー食）に単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与におけるタレトレクチニブのC_max及びAUC_infの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.47及び1.49であった⁴⁾ （外国人データ）。
   進行固形癌患者11例に本剤400mg^注2）を空腹時及び食後（低脂肪、低カロリー標準食）に単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与におけるタレトレクチニブのC_max及びAUC_0-24hの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.45及び1.23であった⁴⁾ （外国人データ）。

1. 16.3.1 分布容積

   母集団薬物動態解析により、タレトレクチニブの定常状態での見かけの分布容積（Vss/F）は9820Lと推定された⁵⁾ 。

2. 16.3.2 タンパク結合率

   タレトレクチニブのヒト血漿タンパク結合率は92.6～96.5%であった⁵⁾ （in vitro）。

CYP3Aがタレトレクチニブの代謝に関与する主要な酵素である（in vitro）。健康成人8例に¹⁴C標識-タレトレクチニブ200mg^注2）を単回経口投与したとき、血漿中には主にM348（N-脱アルキル化、O-脱アルキル化体のN-アセチル化硫酸抱合体）、未変化体及びM306（N-脱アルキル化、O-脱アルキル化体の硫酸抱合体）が検出された（血漿中総放射能のAUC_0-336hに対する割合は、それぞれ40.7、23.2及び16.4%）⁶⁾ （外国人データ）。

健康成人8例に¹⁴C標識-タレトレクチニブ200mg^注2）を単回経口投与したとき、糞中には75.1%、尿中には11.1%の放射能が排泄された。糞中に排泄されたM421（水酸化体）及び未変化体の割合は、投与量のそれぞれ30.7及び15.3%であり、尿中に排泄された未変化体の割合は投与量の2.88%であった。また、タレトレクチニブの終末相の半減期は97.9時間であった⁷⁾ （外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   母集団薬物動態解析により、腎機能が正常な患者（305例）、軽度の腎機能障害患者（84例）及び中等度の腎機能障害患者^注3）（16例）の定常状態におけるタレトレクチニブの平均血漿中濃度（幾何平均値）は、それぞれ495、472及び378ng/mLと推定された⁸⁾ 。

   注3）eGFR（mL/min/1.73m²）が90以上では正常、60以上90未満では軽度、30以上60未満では中等度と分類

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   母集団薬物動態解析により、肝機能が正常な患者（319例）及び軽度の肝機能障害患者^注4）（86例）の定常状態におけるタレトレクチニブの平均血漿中濃度（幾何平均値）は、それぞれ482及び494ng/mLと推定された⁹⁾ 。

   注4）NCI-ODWG（National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group）基準による分類

1. 16.7.1 イトラコナゾール

   健康成人27例に、強いCYP3A阻害剤であるイトラコナゾール200mgを1日1回反復投与し、本剤200mg^注2）を単回投与したとき、タレトレクチニブのC_max及びAUC_infの最小二乗幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）［90%信頼区間（CI）］は、それぞれ1.76［1.62, 1.91］及び3.28［2.97, 3.63］であった¹⁰⁾ （外国人データ）。

2. 16.7.2 リファンピシン

   健康成人27例に、強いCYP3A誘導剤であるリファンピシン600mgを1日1回反復投与し、本剤200mg^注2）を単回投与したとき、タレトレクチニブのC_max及びAUC_infの最小二乗幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）［90%CI］は、それぞれ0.58［0.50, 0.67］及び0.14［0.13, 0.15］であった¹¹⁾ （外国人データ）。

3. 16.7.3 オメプラゾール

   健康成人22例に、プロトンポンプ阻害剤であるオメプラゾール40mgを1日1回反復投与し、本剤400mg^注2）を単回投与したとき、タレトレクチニブのC_max及びAUC_infの最小二乗幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）［90%CI］は、それぞれ0.35［0.29, 0.42］及び0.60［0.53, 0.67］であった¹²⁾ （外国人データ）。

4. 16.7.4 生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーション
   1. (1) フルコナゾール、ベラパミル

      中程度のCYP3A阻害剤であるフルコナゾール又はベラパミルの併用が本剤600mg単回投与の薬物動態に及ぼす影響について、タレトレクチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）は、それぞれフルコナゾール併用で1.24及び1.91、ベラパミル併用で1.51及び2.64と推定された¹³⁾ 。

   2. (2) エファビレンツ

      中程度のCYP3A誘導剤であるエファビレンツの併用が本剤600mg単回投与の薬物動態に及ぼす影響について、タレトレクチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）は、それぞれ0.60及び0.34と推定された¹³⁾ 。

   3. (3) デキサメタゾン

      弱いCYP3A誘導剤であるデキサメタゾンの併用が本剤600mg単回投与の薬物動態に及ぼす影響について、タレトレクチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）は、それぞれ0.83及び0.64と推定された¹³⁾ 。

   4. (4) カフェイン

      本剤600mgをCYP1A2基質であるカフェインと併用投与したとき、単独投与時と比較して本剤併用投与時にカフェインの血中濃度が低下する可能性が示唆された¹³⁾ 。

   5. (5) デキストロメトルファン、ロスバスタチン、メトホルミン

      本剤600mgをCYP2D6基質であるデキストロメトルファン、BCRP基質であるロスバスタチン、又はMATE1及びMATE2-K基質であるメトホルミンと併用投与したとき、単独投与時と比較して本剤併用投与時にデキストロメトルファン、ロスバスタチン又はメトホルミンの血中濃度が上昇する可能性が示唆された¹³⁾ 。

5. 16.7.5 その他
   1. (1) 健康成人13例に本剤600mgを単回投与（11日目）し、P-gp基質であるジゴキシン0.25mgを単回投与（1及び11日目）したとき、ジゴキシンのC_max及びAUC_infの最小二乗幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）［90%CI］は、それぞれ1.18［0.98, 1.43］及び1.12［1.04, 1.22］であった¹⁴⁾ （外国人データ）。
   2. (2) タレトレクチニブはP-gpの基質である¹⁵⁾ （in vitro）。

注2）本剤の承認用法用量は600mgを1日1回経口投与である。

1. 17.1.1 国際共同第II相臨床試験（AB-106-G208試験/TRUST-II）

   ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者及びその他の固形癌患者を対象とした国際共同第II相臨床試験において、ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者105例（ROS1チロシンキナーゼ阻害剤（ROS1 TKI）未治療群55例（うち日本人14例）及び、ROS1 TKI既治療群^注5）50例（うち日本人11例））に本剤600mgを1日1回投与した。有効性の解析対象とされた101例（ROS1 TKI未治療群54例（うち日本人14例）、ROS1 TKI既治療群47例（うち日本人10例））における、主要評価項目とされたRECIST ver.1.1に基づく独立評価委員会判定による奏効率の結果を下表に示す¹⁶⁾ 。（2024年6月7日カットオフ）

   有効性

   	ROS1 TKI未治療群	ROS1 TKI既治療群注5）
   奏効率 （95%信頼区間）	85.2%（46/54例） （72.9, 93.4）	61.7%（29/47例） （46.4, 75.5）
   注5）1つのROS1 TKIによる前治療歴のある患者。なお、ROS1 TKI以外の化学療法歴は1つ以下の患者が対象とされた。

   副作用発現頻度は98.1%（103/105例）であった。主な副作用は、AST増加74.3%（78/105例）、ALT増加73.3%（77/105例）、下痢52.4%（55/105例）、悪心39.0%（41/105例）、嘔吐25.7%（27/105例）であった。

2. 17.1.2 海外第II相臨床試験（AB-106-C203試験/TRUST-I）

   ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者^注6）を対象とした海外第II相臨床試験において、ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者173例^注7）（ROS1 TKI未治療群106例及びROS1 TKI既治療群67例）に本剤600mgを1日1回投与した。ステージ2パート2の有効性の解析対象とされた104例（ROS1 TKI未治療群60例、ROS1 TKI既治療群44例）における、主要評価項目とされたRECIST ver.1.1に基づく独立評価委員会判定による奏効率の結果を下表に示す¹⁷⁾ 。（2024年6月7日カットオフ）

   有効性

   	ROS1 TKI未治療群	ROS1 TKI既治療群
   奏効率 （95%信頼区間）	90.0%（54/60例） （79.5, 96.2）	50.0%（22/44例） （34.6, 65.4）
   注6）クリゾチニブ以外のROS1 TKIの治療歴がある患者は除外され、ROS1 TKI以外の化学療法歴は2つ以下の患者が対象とされた。 注7）本剤の第II相試験以降の推奨用量（RP2D）を決定することを目的としたステージ1において400mg1日1回投与群に組み入れられ、RP2D決定後に本剤600mg1日1回投与に増量された患者（3例）を含む。副作用発現頻度は当該症例を除いて集計した。

   副作用発現頻度は100%（170/170例）であった。主な副作用は、AST増加75.3%（128/170例）、下痢69.4%（118/170例）、ALT増加67.6%（115/170例）、嘔吐52.9%（90/170例）、貧血48.2%（82/170例）、悪心40.6%（69/170例）、血中ビリルビン増加25.9%（44/170例）、好中球数減少25.9%（44/170例）、白血球数減少25.3%（43/170例）、肝機能異常24.1%（41/170例）、心電図QT延長22.9%（39/170例）、血中クレアチニン増加20.6%（35/170例）、蛋白尿20.0%（34/170例）であった。

タレトレクチニブは、ROS1等に対するチロシンキナーゼ阻害剤であり、ROS1融合タンパク等のリン酸化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている¹⁸⁾ 。

1. 18.2.1 In vitro

   タレトレクチニブは、他のROS1 TKIに耐性となったG2032R、L2026M、L1951R等の変異を有する又は有しないROS1融合タンパクを発現させたマウスpro-B細胞由来Ba/F3細胞株等に対して増殖抑制作用を示した¹⁸⁾ 。

2. 18.2.2 In vivo

   タレトレクチニブは、CD74-ROS1融合遺伝子を有する非小細胞肺癌患者由来CTG-0848腫瘍組織片を皮下移植したヌードマウスに対して、腫瘍増殖抑制作用を示した¹⁸⁾ 。また、タレトレクチニブは、SDC4-ROS1融合遺伝子を有する非小細胞肺癌患者由来LU-01-0414腫瘍細胞を頭蓋内に移植したヌードマウスにおいて、生存期間の延長を示した¹⁸⁾ 。