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1. 9.1.1 QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者

   先天性QT延長症候群等のQT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者ではQT間隔延長があらわれるおそれがある。,,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）

   本剤は主に肝代謝により消失するため、血中濃度が上昇する可能性がある。なお、重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。経口避妊薬による避妊法の場合には、経口避妊薬以外の方法をあわせて使用するよう指導すること。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。胚・胎児毒性試験において、器官形成期の妊娠ラット及びウサギに本剤を投与したとき、臨床曝露量のそれぞれ2.0倍及び3.9倍に相当する用量から胚・胎児の死亡、胎児体重減少、骨格の成長遅延、又は内臓変異（ウサギ）が認められた¹⁾ 。

授乳しないことが望ましい。ヒトでの乳汁移行に関するデータはないが、乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• 〈効能共通〉
  1. 11.1.1 *QT間隔延長（9.6%）

     ,,

  2. 11.1.2 ギラン・バレー症候群（頻度不明）

• 〈IDH1遺伝子変異陽性の急性骨髄性白血病〉
  1. 11.1.3 分化症候群（11.1%）

     発熱、皮疹、低酸素症、呼吸機能障害、間質性肺浸潤、胸水又は心嚢液貯留等の症状及び非感染性の白血球増加症、クレアチニン増加等が認められ、分化症候群が疑われる場合は、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。,,

1. 14.1.1 湿気を避けるため、乾燥剤を同封したボトル包装品のまま患者に交付すること。
2. 14.1.2 湿気を避けるため、乾燥剤を同封した元の容器にて保存し、使用の都度、密栓するよう患者に指導すること。

ラット反復経口投与毒性試験において、子宮萎縮及び精巣変性が、臨床曝露量の1.7倍及び1.2倍に相当する用量で認められた²⁾ 。

1. 16.1.1 反復投与
   • 〈IDH1遺伝子変異陽性の急性骨髄性白血病〉

     強力な寛解導入療法の適応とならない未治療のIDH1遺伝子変異陽性の急性骨髄性白血病患者（日本人2例を含む）に、アザシチジン併用下で、本剤500mgを反復経口投与したときの初回及び反復投与後のイボシデニブの薬物動態パラメータ及び平均血漿中濃度推移を以下に示す³⁾ 。

     表1　アザシチジン併用下で、急性骨髄性白血病患者に本剤500mgを経口投与したときのイボシデニブの薬物動態パラメータ

     	例数	tmax注1) （hr）	Cmax （ng/mL）	AUC0-4h （hr・ng/mL）	AUC0-24h注2) （hr・ng/mL）
     初回投与	59	2.57 （0.50, 4.25）	4,821 （38.7）	12,683 （54.9）注3)	NA
     反復投与	34	2.22 （0.52, 4.67）	6,145 （33.8）	20,111 （36.9）	106,326 （40.9）注4)
     幾何平均値（幾何CV%） NA：該当なし 注1) 中央値（最小値, 最大値） 注2) AUC0-24hは反復投与時の投与前の血漿中濃度を投与24時間後に相当する血漿中濃度に代入して算出した。 注3) 50例 注4) 32例

     

   • 〈がん化学療法後に増悪したIDH1遺伝子変異陽性の治癒切除不能な胆道癌〉

     *化学療法歴のあるIDH1遺伝子変異陽性の胆管癌患者（日本人）に本剤500mgを反復経口投与したときの初回及び反復投与後のイボシデニブの薬物動態パラメータ及び平均血漿中濃度推移を以下に示す⁴⁾ 。

     表2　日本人胆管癌患者に本剤500mgを経口投与したときのイボシデニブの薬物動態パラメータ

     	例数	tmax注5) （hr）	Cmax （ng/mL）	AUC0-6h （hr・ng/mL）	AUC0-24h （hr・ng/mL）
     初回投与	12	2.98 （1.85, 5.93）	4,918 （42.7）	18,699 （43.5）	NA
     反復投与	11注6)	3.83 （1.83, 3.97）	4,781 （22.8）	22,404 （27.45）	74,121 （30.0）
     幾何平均値（幾何CV%） NA：該当なし 注5) 中央値（最小値, 最大値） 注6) 本剤の用量が1日1回250mgに減量されたため、1例除外された。

     

健康成人（27例）に本剤500mgを単回経口投与したとき、空腹時投与に対する高脂肪食（総カロリー約900～1,000kcalのうち、56～60%が脂質）摂取後投与におけるイボシデニブのC_max及びAUC_0-infの幾何平均値の比は、それぞれ1.978及び1.243であった⁵⁾ （外国人データ）。

イボシデニブのヒト血漿蛋白結合率は92～96%であった⁶⁾ （in vitro）。

イボシデニブは主にCYP3Aにより代謝される⁷⁾ （in vitro）。
健康成人（8例）に放射性標識したイボシデニブ500mgを単回経口投与したとき、血漿中放射能の92.4%が未変化体であった⁸⁾ （外国人データ）。

健康成人（8例）に放射性標識したイボシデニブ500mgを単回経口投与したとき、投与後15日間までに投与量の77.4%が糞中、16.9%が尿中から回収され、未変化体の排泄率は糞中で67.4%、尿中で9.96%であった⁸⁾ （外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者における薬物動態

   本剤500mgを単回経口投与したとき、健康成人（8例）に対する軽度肝機能障害患者（Child-Pugh分類A、8例）のイボシデニブのC_max及びAUC_0-infの幾何平均値の比は0.933及び0.847、非結合型のイボシデニブのC_maxの幾何平均値の比は1.40であった。健康成人（8例）に対する中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B、8例）のイボシデニブのC_max及びAUC_0-infの幾何平均値の比は0.565及び0.716、非結合型のイボシデニブのC_maxの幾何平均値の比は1.29であった⁹⁾ （外国人データ）。

1. 16.7.1 イトラコナゾール

   健康成人（21例）に、イトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgを1日1回18日間経口投与し、本剤250mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾールの併用投与時のイボシデニブのC_max及びAUC_0-inf^注7) の幾何平均値の比はそれぞれ1.02及び2.69であった¹⁰⁾ （外国人データ）。,

   注7) 20例

2. 16.7.2 生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション
   1. (1) フルコナゾール

      本剤500mgをフルコナゾール（中程度のCYP3A阻害剤）と併用投与したとき、本剤単独投与に対するフルコナゾール併用投与時のイボシデニブのC_max及びAUC_ssの幾何平均値の比は、本剤反復投与時ではそれぞれ1.52及び1.90と推定された¹¹⁾ 。

   2. (2) リファンピシン

      本剤500mgをリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）と併用投与したとき、本剤単独投与に対するリファンピシン併用投与時のイボシデニブのC_max及びAUC_ssの幾何平均値の比は、本剤反復投与時ではそれぞれ0.81及び0.67と推定された¹¹⁾ 。

   3. (3) ブプロピオン、レパグリニド、ワルファリン、ミダゾラム

      本剤500mgをブプロピオン（CYP2B6基質、国内未承認）、レパグリニド（CYP2C8基質）、ワルファリン（CYP2C9基質）又はミダゾラム（CYP3A基質）と併用投与したとき、単独投与時と比較して本剤併用時にブプロピオン、レパグリニド、ワルファリン又はミダゾラムの曝露量が低下する可能性が示唆された¹¹⁾ 。

   4. (4) ジゴキシン、メトトレキサート、ロスバスタチン

      本剤500mgをジゴキシン（P-gp基質）、メトトレキサート（OAT3基質）又はロスバスタチン（OATP1B1基質）と併用投与したとき、単独投与時と比較して本剤併用時にジゴキシン、メトトレキサート又はロスバスタチンの曝露量が増加する可能性が示唆された¹¹⁾ 。

3. 16.7.3 その他

   イボシデニブはP-gpの基質であることが示された¹²⁾ （in vitro）。

• 〈IDH1遺伝子変異陽性の急性骨髄性白血病〉
  1. 17.1.1 国際共同第III相試験（AG120-C-009試験）

     強力な寛解導入療法の適応とならない未治療のIDH1遺伝子変異陽性^注8) の急性骨髄性白血病患者を対象に無作為化二重盲検群間比較試験を実施した。被験者146例^注9) （日本人患者6例を含む）を1：1の割合で本剤+アザシチジン（本剤+AZA）群又はプラセボ+アザシチジン（プラセボ+AZA）群に無作為に割り付けた。1サイクルを28日間とし、本剤500mg又はプラセボは1日1回連日経口投与、AZAは75mg/m²/日を1日1回7日間静脈内又は皮下投与した。本剤の臨床効果を十分に確認するため、疾患進行又は許容できない有害事象が発現しない限り、投与は最低6サイクル継続した。
     主要評価項目である無イベント生存期間^注10) （データカットオフ日：2021年3月18日）及び副次評価項目である全生存期間（データカットオフ日：2022年6月30日^注11) ）は、下表及び図のとおりであった。なお、副次評価項目である修正国際ワーキンググループ（IWG）基準¹³⁾ に基づく治験責任医師判定による①完全寛解（CR）率並びに②CR又は血液学的回復が部分的なCR（CRh）率［95%信頼区間］（%）（データカットオフ日：2021年3月18日）について、本剤+AZA群で①47.2［35.3, 59.3］（34/72例）、プラセボ+AZA群で14.9［7.7, 25.0］（11/74例）、以下、同順、②52.8［40.7, 64.7］（38/72例）、17.6［9.7, 28.2］（13/74例）であった³⁾ 。

     注8) 中央測定機関における骨髄穿刺検体又は末梢血検体を用いたPCR法による検査で、IDH1遺伝子にR132変異を有する患者が対象とされた。
     注9) 2021年3月18日データカットオフ
     注10) 無作為化日を始点とし、治療不成功、寛解からの疾患の再発又は死亡の各イベントのうち、最初に発生したイベントの記録日までの期間。なお、第24週までに完全寛解が達成されなかった場合、無作為化第1日目にイベントが発生したとみなし、治療不成功とした。
     注11) 2例（本剤+AZA群1例、プラセボ+AZA群1例）が追加された。

     表1　国際共同第III相試験における成績

     	本剤+AZA	プラセボ+AZA
     無イベント生存期間
     症例数 イベント発現例数（%） 治療不成功 寛解からの再発 死亡	72 46（63.9） 42（58.3） 3（4.2） 1（1.4）	74 62（83.8） 59（79.7） 2（2.7） 1（1.4）
     中央値（月） （95%信頼区間）	0.03 （0.03, 11.01）	0.03 （NE, NE）
     ハザード比注12) （95%信頼区間）	0.33（0.16, 0.69）
     全生存期間
     症例数 イベント発現例数（%）	73 37（50.7）	75 58（77.3）
     中央値（月） （95%信頼区間）	29.3 （13.2, NE）	7.9 （4.1, 11.3）
     ハザード比注12) （95%信頼区間）	0.42（0.27, 0.65）
     NE：推定不能 注12) 層別Cox比例ハザードモデルにより算出

     

     

     本剤+AZA群72例のうち、30例（41.7%）に本剤の副作用が認められた。主な副作用は、心電図QT延長16.7%（12/72例）、分化症候群11.1%（8/72例）、白血球増加症8.3%（6/72例）、下痢4.2%（3/72例）、貧血2.8%（2/72例）、好中球減少症2.8%（2/72例）、好中球増加症2.8%（2/72例）、悪心2.8%（2/72例）、末梢性感覚ニューロパチー2.8%（2/72例）、不眠症2.8%（2/72例）、発熱2.8%（2/72例）、骨痛2.8%（2/72例）等であった（データカットオフ日：2022年6月30日）。

• 〈がん化学療法後に増悪したIDH1遺伝子変異陽性の治癒切除不能な胆道癌〉
  1. 17.1.2 国内第II相試験（CL2-95031-008試験）（jRCT2011230033）

     *化学療法歴^注13) のあるIDH1遺伝子変異陽性^注14) の治癒切除不能な胆管癌（肝内胆管癌又は肝門部胆管癌）患者を対象に非盲検非対照試験を実施した。被験者12例に本剤500mgを1日1回経口投与し、疾患進行又は許容できない有害事象が発現しない限り投与を継続した。主要評価項目の主要解析であるRECIST ver.1.1に基づく独立画像判定機関判定による6カ月時点の無増悪生存率^注15) （データカットオフ日：2024年10月1日）は下表及び図のとおりであった¹⁴⁾ 。

     注13) 治癒切除不能な胆管癌に対する1又は2つの化学療法歴（少なくとも1つはゲムシタビン塩酸塩又は5-FUを含む）のある患者が対象とされた。
     注14) 中央測定機関における生検腫瘍組織又は保存腫瘍組織を用いたNGS法による検査で、IDH1遺伝子にR132変異を有する患者が対象とされた。
     注15) 無増悪生存期間は第1サイクル第1日目から疾患進行（RECIST ver.1.1による独立画像判定機関判定）又は死亡までの期間とされた。

     表2　国内第II相試験における成績

     	本剤（500mg 1日1回） N=12
     独立画像判定機関判定による無増悪生存期間
     イベント発現例数（%） 疾患進行 死亡	10（83.3） 9（75.0） 1（8.3）
     無増悪生存期間中央値（月） （95%信頼区間）	2.71（1.48, 6.93）
     6カ月時点の無増悪生存率注16) （%）（90%信頼区間） p値（片側）注17)	25.0（8.1, 46.5） 0.0032
     データカットオフ日：2024年10月1日 注16) Kaplan-Meier法による推定に基づく。 注17) 正確な二項検定を用いてp値を計算し、片側有意水準0.05で帰無仮説である無増悪生存率2.6%以下と比較した。

     

     本剤を投与した12例のうち、8例（66.7%）に本剤の副作用が認められた。本剤投与後に発現した主な副作用は、心電図QT延長25.0%（3/12例）等であった（データカットオフ日：2024年10月1日）¹⁴⁾ 。

  2. 17.1.3 海外第III相試験（AG120-C-005試験）（NCT02989857）

     *化学療法歴^注18) のあるIDH1遺伝子変異陽性^注19) の治癒切除不能な胆管癌患者を対象に、無作為化二重盲検比較試験を実施した。被験者185例（成人）^注20) を2：1の割合で本剤群又はプラセボ群に無作為に割り付けた。本剤500mg又はプラセボを1日1回経口投与し、疾患進行又は許容できない有害事象が発現しない限り投与を継続した。なお、プラセボ群に割り付けられた被験者は、治験責任医師による画像評価により疾患進行が認められた後に本剤群にクロスオーバーすることが許容された。
     主要評価項目であるRECIST ver.1.1による独立画像判定機関判定に基づく無増悪生存期間^注21) （データカットオフ日：2019年1月31日）は下表及び図のとおりであった¹⁵⁾ 。

     注18) 治癒切除不能な胆管癌に対する1又は2つの化学療法歴（少なくとも1つはゲムシタビン塩酸塩又は5-FUを含む）のある患者が対象とされた。
     注19) 中央測定機関における生検腫瘍組織又は保存腫瘍組織を用いたNGS法による検査で、IDH1遺伝子にR132変異を有する患者が対象とされた。
     注20) データカットオフ日：2019年1月31日
     注21) 無作為化された日から疾患進行（RECIST ver.1.1による独立画像判定機関判定）又は死亡までの期間

     表3　海外第III相試験における成績

     	本剤（500mg 1日1回）	プラセボ
     独立画像判定機関判定による無増悪生存期間注22)
     症例数 イベント発現例数（%） 疾患進行 死亡	124 76（61.3） 64（51.6） 12（9.7）	61 50（82.0） 44（72.1） 6（9.8）
     無増悪生存期間中央値（月） （95%信頼区間）	2.7 （1.6, 4.2）	1.4 （1.4, 1.6）
     ハザード比（95%信頼区間）注23) p値（片側）注24)	0.37（0.25, 0.54） <0.0001
     注22) データカットオフ日：2019年1月31日 注23) ハザード比は層別Cox回帰モデルより算出。層別化因子は無作為化時の前治療数。 注24) p値は層別log-rank検定から算出。層別化因子は無作為化時の前治療数。片側有意水準0.025。

     

     本剤を投与した166例のうち、104例（62.7%）に本剤の副作用が認められた。主な副作用は、下痢21.1%（35/166例）、悪心20.5%（34/166例）、疲労16.9%（28/166例）、嘔吐8.4%（14/166例）、食欲減退7.2%（12/166例）、頭痛6.0%（10/166例）、心電図QT延長5.4%（9/166例）、無力症1.8%（3/166例）等であった（データベースロック日：2021年6月21日）¹⁵⁾ 。

1. 17.3.1 薬物濃度とQT間隔の関連性
   • 〈IDH1遺伝子変異陽性の急性骨髄性白血病〉

     海外第I相試験3試験（314例）の併合解析によりイボシデニブの濃度とQT間隔の関連性を評価した。IDH1遺伝子変異陽性の血液腫瘍患者（173例）に本剤500mgを1日1回反復経口投与したときの定常状態でのC_max（6,551ng/mL）における、QTc間隔のベースライン値からの延長は17.2msec、その90%信頼区間の上限は19.7msecと推定された¹⁶⁾ 。

   • 〈がん化学療法後に増悪したIDH1遺伝子変異陽性の治癒切除不能な胆道癌〉

     * IDH1遺伝子変異陽性の胆管癌外国人患者101例を対象とした海外第II相試験より、本剤1日500mg投与時の定常状態C_max（4,707.9ng/mL）において、濃度依存的なQTc間隔延長は17.2msec（90%信頼区間14.3～20.2msec）と予測された¹⁷⁾ 。日本人の場合、同モデルを用いて、定常状態のC_max（4,781ng/mL）において、濃度依存的なQTc間隔延長は17.5msec（90%信頼区間：14.5～20.55msec）と予測された¹⁷⁾ 。

*イボシデニブは、変異型IDH1に対する阻害作用を有する低分子化合物である。イボシデニブは、変異型IDH1の酵素活性を阻害することで、腫瘍細胞における2-ヒドロキシグルタル酸（2-HG）産生を阻害し、IDH1遺伝子変異陽性の急性骨髄性白血病（AML）細胞の分化を誘導することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている¹⁸⁾ 。しかし、胆道癌に対する抗腫瘍効果に関する詳細な作用機序は解明されていない。

*イボシデニブは、変異型IDH1（R132C）を発現するAML患者由来AML11655細胞を静脈内移植したインターロイキン2受容体γ鎖が部分欠損した非肥満型糖尿病/重症複合型免疫不全（NOG）マウスにおいて、2-HG産生を阻害した¹⁹⁾ （in vivo）。
イボシデニブは、変異型IDH1（R132H）を発現するAML患者由来TM001036細胞を静脈内移植したインターロイキン2受容体γ鎖が完全欠損した非肥満型糖尿病/重症複合型免疫不全（NSG）マウスにおいて、2-HG産生を阻害した²⁰⁾ （in vivo）。
イボシデニブは変異型IDH1（R132C）を発現する胆管癌患者由来SS110腫瘍組織片を皮下移植したNSGマウスにおいて、2-HG産生を阻害した²¹⁾ （in vivo）。

*イボシデニブは、変異型IDH1（R132C）を発現するAML患者由来の骨髄細胞等に対して、分化誘導作用を示した²²⁾ （in vitro）。
イボシデニブは、変異型IDH1（R132H）を発現するAML患者由来TM001036細胞を静脈内移植したNSGマウスにおいて、AML細胞に対する分化誘導作用を示した²³⁾ （in vivo）。