医薬品・医療用具等安全性情報　No.149

1）表皮真皮境界部の剥離

2）表皮の壊死性変化

3）真皮血管周囲性の軽度の細胞浸潤

　資料1

FDA（米国食品・医薬品局）医薬品審査・調査センター（CDER）ホームページの情報

Postmarketing Information‐Sildenafil Citrate (Viagra)
: Synopsis of Fatal Outcome
Reports Submitted to the FDA Regarding Viagra Use

［June 8, 1998‐FDA］

［http：//www.fda.gov/cder/news viagrapostmarket.html］

（仮訳）

市販後情報－クエン酸シルデナフィル（バイアグラ）：
FDAに報告されたバイアグラの使用に係る死亡症例報告の概要

（1998年6月8日）
 

　FDAに報告されている死亡症例のうちバイアグラが投与されていたとされるものの概要を、本日、情報公開要求に応じて掲載します。これらの報告は、既にトーク・ペーパーにより公表しているこの医薬品の安全性に関するFDAの見解を変更するものではありません。この症例概要は、単にこれらの報告に関心を持つ一般の方が容易にそれを入手できるようにするために掲載するものです。
 

　当該症例報告を御覧になるに際しては、自発的報告システムにより集められる情報の限界について理解しておく必要があります。これらの症例の中には、報告された臨床データが不十分で報告された事象が当該医薬品により引き起こされたかを判断できないものがあります。更に、報告された事象が患者の持つ疾病によるものであったり、別の要因による場合もあります。
 

　すなわち、寄せられた症例報告は医薬品による（副作用等の）事象の集計や、医薬品のリスク評価には使用できません。医薬品販売期間、市場占有率、市場規模、販売力、副作用の公表及び規制措置のすべてが、症例が報告されるかどうかに影響します。このデータから医薬品の安全性を比較することはできません。
 

　副作用データベース（AERS）における報告数は、報告された副作用を経験した患者の数を意味するものではありません。これは、同一患者について複数の報告者が報告している場合や、以前報告した症例のフォローアップとして追加報告している場合、報告の重複があり得るからです。
 

　1998年6月8日現在、バイアグラによる死亡症例として、重複しない16症例がFDAに報告されています。
 

症例1

　63歳男性　グルコトロール（商品名。一般名：グリピジド）、アロプリノール及びアスピリンによる治療中。II型糖尿病、高コレステロール血症、高血圧及び発作型心房細動の既往あり。バイアグラ服用及び性行為から約1時間後に出血性拍出を来す。病院にて患者の様態が悪化し死亡。死因不詳。
 

症例2

　62歳男性　ジゴキシン、インスリン及び降圧剤による治療中。糖尿病、鬱血性心不全、不整脈及び肺線維症の病歴あり。バイアグラを1回服用後（性行為はなし）30分ないし1時間後、首がうな垂れ、呼吸が停止していた。救急治療室搬入時、無呼吸、無脈。蘇生術奏効せず。死因は心筋梗塞、うっ血性心不全及び高血圧とされている。
 

症例3

　64歳男性　イムダー（商品名。一般名：一硝酸イソソルビド）による治療中。心筋症、冠状動脈疾患、成人型糖尿病の既往及び狭心症を疑う既往あり。バイアグラを1回服用、性行為を行い失神。蘇生術奏効せず。死因は心室性不整脈及び心筋虚血とされている。
 

症例4

　60歳男性　治療歴、併用薬不明。バイアグラを処方された後に死亡。服薬状況不明。死因不詳。
 

症例5

　バイアグラを服用している患者が死亡した旨を報告者が報道で知った症例。
 

症例6

　73歳男性　ハイトリン（塩酸テラゾシン）による治療中。高血圧の既往あり。2度目のバイアグラを服用後、性行為中に意識消失。脳幹出血と心筋梗塞を起していることが病院で判明。意識が戻らず死亡。死因不詳。
 

症例7

　73歳男性　併用薬不明。心筋梗塞の既往あり。バイアグラ服用後、胸痛、低血圧及び第3度房室ブロックにより入院。蘇生術に反応せず、入院数時間後に死亡。性行為についての情報なし。死因不詳。
 

症例8

　48歳男性　併用薬不明。糖尿病の既往あり。バイアグラ服用後、性行為中胸痛出現。救急車内でニトログリセリンを投与され、胸痛がおさまり30分間は容体が安定。胸痛再発し、心停止に至る。救急治療室にて死亡。死因不詳。
 

症例9

　バイアグラを服用した後、胸痛があり、ニトログリセリンを舌下服用した者が死亡した旨の報道があったと報告された症例。性行為に関する情報なし。後に患者は死亡。死因不詳。
 

症例10

　バイアグラを服用している患者が死亡した旨を報告者が報道で知った症例。性行為に関する情報なし。
 

症例11

　74歳男性　グリプライド、ハイトリン（商品名。一般名：塩酸テラゾシン）、グルコファージ（商品名。一般名：塩酸メトホルミン）及びコザール（商品名。一般名：ロサルタンカリウム）で治療中。II型糖尿病、高血圧及び黒色腫の既往あり。報告された副作用は、夜バイアグラを服用後、翌朝突然死したというもの。性行為に関する情報なし。死因は心肺停止とされている。
 

症例12

　80歳男性　ハイトリン（商品名。一般名：塩酸テラゾシン）による治療中。持続型心房細動及び良性前立腺肥大の既往あり。性行為中に突如意識消失。死因不詳。
 

症例13

　57歳男性　併用薬及び治療歴不明。バイアグラの1回服用後、性行為に及ぶ。直後に激しい胸痛を覚える。ニトログリセリンを投与される。救急治療室にて死亡。死因不詳。
 

症例14

　70歳男性　カルジゼム（商品名。一般名：塩酸ジルチアゼム）、テノーミン（商品名。一般名：アテノロール）及びシンスロイド（商品名。一般名：レボチロキシンナトリウム）による治療中。冠動脈疾患、高血圧及び甲状腺機能低下症の既往あり。バイアグラ服用後死亡。死亡日は不明。性行為に関する情報なし。死因不詳。
 

症例15

　67歳男性　カプトプリル、プラバコール、アテノロール及びアスピリンによる治療中。心疾患、高血圧及び高コレステロール血症の既往あり。バイアグラ服用、性行為後1時間ないし1時間半後に死亡。患者は（顔面）蒼白、呼吸困難に陥った。病院到着時には既に死亡。死因不詳。
 

症例16

　インシュリンによる治療中の53歳の男性がバイアグラ使用後に死亡したとの報告症例。性行為に関する情報なし。死因不詳。
 

Summary of Death Reports in Viagra Users Received from Marketing
(late March) through June 1998

［July 21, 1998‐FDA］

［http：//www.fda.gov/cder/consumerinfo/viagra/viagraupdate721.htm（抜粋）］
 

（仮訳）

市販開始（1998年3月下旬）から6月までにおける
バイアグラ使用者の死亡報告概要

（1998年7月21日）
 

　バイアグラは、1998年3月末の発売以来6月までの間、270万処方が調剤されているが、この間に、バイアグラを処方された後に死亡した77症例がFDAに報告されている。このうち6例は外国における症例であり、24例は不確実な報告（風聞、噂、マスコミ、報告者がわからない）であった。更に、8例はバイアグラの服用は不明とされており、残り39例が米国におけるバイアグラ服用後の死亡症例である。これらの39例の死因は、13例が不明、2例が脳卒中、24例が心臓への影響（10例が心筋梗塞又はその疑い、9例が心停止、3例が心疾患の徴候、2例が冠状動脈疾患）であった。
 

　米国における39例はすべて男性であった。年齢が特定されているのは31例であり、平均年齢は66才（中央値64才年齢域48～87才）であった。18例で投与量が報告されており、1例を除き50mgが投与されていた。6例でバイアグラとは併用禁忌であるニトログリセリン又は硝酸系製剤の投与を受けていた。性行為に関する情報のある報告症例において、14例は性行為の最中か2時間以内に、また3例では2時間以降に、死亡又は致死的な徴候が発現していた。39例中33例（85％）は冠状動脈疾患の危険因子（高血圧、高コレステロール血症、喫煙、糖尿病、肥満、心疾患の既往歴）を1つ以上有していた。また、心疾患や危険因子を持っていると診断されたことのなかった患者で、剖検により重篤な冠状動脈疾患が見つかったものが1例あった。
 

　他の既承認薬の場合と同様、FDAは引き続き死亡や重大な副作用の報告を注意深く検討することでバイアグラの市販後の安全性を監視するとともに、より一層の規制措置の必要性について引き続き評価していく。
 

　資料2

米国ファイザー社のバイアグラ（Viagra）に関するドクターレター

（仮訳）

1998年5月

医師の皆様へ
 

　米国ファイザー医薬事業部Sexual Healthチームのメディカル・ディレクターとして、また、救急医療認定医としてこの手紙を発信します。周知の通り、PDE‐5（cGMP‐specific type 5 phosphodiesterase）の阻害剤であるバイアグラ（成分名：クエン酸シルデナフィル）がファイザー社により発見・開発され、男性の勃起不全（erectile dysfunction：ED）治療薬としてFDAにより承認されました。添付文書にバイアグラの併用禁忌薬剤として硝酸薬（organic nitrate）が挙げられていることもご存知のことと思います。ファイザー社は、これらとバイアグラとの併用が不注意により起こり得ることがあり、救急医療現場において、こうした患者さんが診断や治療を受ける可能性があることを認識しております。ファイザー社は、勃起不全というこの薬の適応症を考えますと、救急医療に従事する医師の皆様が必ずしもバイアグラに関連する情報をルーチンに受けることがあまり期待出来ないと考え、また、弊社にすでに幾つかの質問が寄せられたこともあり、この手紙をすべての救急医療に従事する医師の皆様にお送りすることが当薬剤を服用する患者さんの安全のために重要なことと考え、発信することにいたしました。
 

　添付文書に加え、ここに「一酸化窒素と血圧調整」と題した文書を同封し、追加情報を皆様にお知らせいたします。注意深くお読みいただいた上、周囲の方々にも内容を徹底していただきたく存じ上げます。この中では、二重盲検によるプラセボ・コントロール試験としてニトログリセリン舌下錠ないしは硝酸イソソルビドとの相互作用に関する臨床試験を行い、バイアグラ服用患者に起きた血圧の急激かつ大幅な低下の幾つかの症例データが得られたことをお示しし、禁忌となった背景である生理学上のメカニズムを説明しています。米国において一般的に処方されている短時間作用型及び長時間作用型硝酸薬のリストも添付してあります。
 

　性行為が一般的に心臓の活動及び心筋の酸素消費量を増やすことはよく知られています。このため、添付文書中の「一般的注意事項（Precautions：General）」の記載にある通り、医師の皆様におかれましてはバイアグラの処方を検討している患者さんの循環器系の状態を考慮していただきたいこと、また特に、どのような剤形や頻度であれ、硝酸薬（organic nitrates）を服用する患者さんにはバイアグラを処方しないでいただきたいことをお知らせしております。私たちは適切な診断と治療を行うために、併用禁忌に関する事項について救急医療に携わる医師の皆様の注意を喚起したいケースをいくつか考えてみました。
 

1. 自宅でバイアグラと硝酸薬を併用し、重症の低血圧になり救急医療機関に運び込まれるケース：私たちは今後も引き続き、処方医や患者さんに対し、硝酸薬との併用の禁忌についてお知らせしていきます。しかし、それにもかかわらず、硝酸薬を使用中であるか、使用する可能性のある患者さんがバイアグラを服用することが考えられます。例えば、狭心症の既往歴のある患者さんがバイアグラを服用し性行為に及び、この行為により酸素消費量が増して心肺・循環器系の負担が増えることにより狭心症発作を起こし、バイアグラが体内に残っているうちに（例えば）ニトログリセリン舌下錠等を使用した場合、その患者さんは急激な血圧低下を起こす可能性があります。ご存知の通り、血圧の低下に伴う症状として、無兆候から、めまいや浮遊感等の軽微な兆候、更には失神（主に起立性）、極端な場合には重篤な冠動脈環流量の減少と心筋部の虚血・壊死が起こり得ます。こうした患者さんは救急車で運ばれたり、救急医療機関を受診したりすることがあり、治療を必要とします。
    
2. 狭心症の既往歴のない患者さんがバイアグラを服用し性行為に及び、狭心症を初めて発症するケース：こういった患者さんは、胸の痛みがまだ残るうちに救急医療機関に運び込まれ、一般的な治療として短時間作用型硝酸薬を投与されることがよく行われています。もし、救急医療医師が前述の禁忌について知らず、バイアグラの服用について患者さんに問診せず、ニトログリセリン系舌下錠、経皮吸収剤（貼付剤）、静脈注射剤を使用した場合、ケース1.と同様な反応が起こる可能性があります。〈注意：添付文書にある禁忌には、一酸化窒素供与剤と同様に作用するニトロプルシド・ナトリウム（sodium nitroprusside）も含まれます。〉　類似した例としては、胸痛を来した患者さんが救急医療機関へ電話して相談する場合があります。地域により、こうした場合、（プロトコール・マニュアルないしは医師からの指示に基づき）救急隊員による事前治療が許可されていることがあり、短時間作用型硝酸薬がその場や救急車内で投与される可能性がありますが、この場合も前述と同様の反応が起こり得ます。
    
3. これに特化した研究は実施しておりませんが、recreational useとして硝酸薬を含む薬剤〔硝酸／亜硝酸アミル（amyl nitrate/nitrate又は“poppers”等）〕をバイアグラと併用した場合、同様の反応が起こることが考えられます。ご存知の通り、これらの硝酸薬は性行為と共に使われます。バイアグラを服用し性行為に及び、その行為中に患者さんがこれらの薬を使うことが予想されます。
    

　加えて、FDAによるバイアグラの承認は男性のED治療としてのみ承認されていますが、女性が自分自身の判断又は医師による適用外処方で服用するケースがあり得ます。したがって、以上に述べましたことは主に男性に起こり得るものですが、このような適用外使用が続けば、女性にも同様の事象が起こることが考えられます。
　この手紙に述べました情報が、バイアグラを服用している可能性のある患者さんを診療される際に役立つことを期待いたします。更にバイアグラに関する情報が必要なときには、ファイザー社のメディカル・インフォメーション、又はウェブサイト（www.viagra.com.）へのコンタクトを実施して下さい。これらの重要事項に注意を留めていただき感謝申し上げます。
 

Rechard L. Siegel, M.D.
Medical Director
Sexual Health
Pfizer Inc.

一酸化窒素と血圧調節
 

• 　一酸化窒素（NO）は、広く生体内に分布する血管拡張因子です。心臓脈管循環系におけるNOの供給源は、内皮細胞及び血管周囲神経末端です。生理的な条件下では、血管壁への刺激の変化がNO（主に内皮細胞由来）の放出を引き起こします。循環血中のNO量はわずかであり、またNO自体も不安定です。その作用は、放出された場所に局所的で、血管抵抗を変化させ、血圧の調整に関与します。
  循環血中のNO量が少ない--------弱い局所的な血管拡張作用------わずかな血圧低下
  （主に内皮細胞由来）

• 生理的な条件下において、シルデナフィルの血圧への影響は、軽度から中程度である。この範囲の血圧の変化は、用量に相関せず（25mg～800mgの用量範囲）、また、めまいを伴う顔面紅潮や軽い頭痛を除いては、関連する症状は一般には出現しておりません。
  循環血中のNO量が少ない-------局所の血管拡張作用の増加--------弱い血圧低下
  （主に内皮細胞由来）

• 患者さんが硝酸薬の治療を受けている場合は、循環血中に高いレベルのNOが存在します。血管平滑筋に存在するcGMPホスホジエステラーゼタイプ5（PDE‐5）を阻害することにより、シルデナフィルは循環血中NOの持つ血管拡張作用を高め、その結果として、血圧が有意に低下します。
  外因性の硝酸---循環血中のNO量の増加----シルデナフィルによって-----臨床的に有意
  （薬剤の投与） NOの血管拡張作用が増強 な血圧低下

シルデナフィルと硝酸薬以外の血管拡張薬との併用
 

　硝酸薬を投与されている患者さんにおける血圧低下をシルデナフィルが増強し得るという現象は、その他の血管拡張薬では見られておりません。シルデナフィルの臨床試験（フェーズII・III）における安全性データを見ますと、高血圧治療薬を服用している患者さんにシルデナフィルを併用しても血圧低下に伴う症状（めまい等）を悪化するリスクは高くありませんでした。
　このことは、高血圧又は狭心症の治療のために、カルシウム拮抗薬、ACE阻害剤、αブロッカー、βブロッカー、利尿剤を単独もしくは併用で服用している患者さんにあてはまります。

代表的な硝酸薬（organic nitrate）のリスト

（米国、商品名は省略）

ニトログリセリン（Nitroglycerin）

一硝酸イソソルビド（Isosorbide Mononitrate）

硝酸イソソルビド（Isosorbide Nitrate）

四硝酸五エリスリトール（Pentaerythritol Tetranitrate）

四硝酸エリスリチル（Erythrityl Tetranitrate）

二硝酸イソソルビド／フェノバルビタール（Isosorbide Dinitrate/Phenobarbital）

有機硝酸（organic nitrate）を含む違法な物質

　硝酸アミル、亜硝酸アミル（時として乱用され、"poppers"等の種々の名前で呼ばれる）

　硝酸ブチル