開催日時等
日時 2022年10月5日（水曜日） 14時から16時
場所 AP虎ノ門 Room A 及び web
出席委員等（敬称略）
委員 （15名）
合田幸広（座長）、宮川政昭、澤木康平、橋場元、東光久、荒戸照世、石井伊都子、伊藤清美、奥田晴宏、西島正弘、檜垣和孝、武藤正樹、守安貴子、四方田千佳子、渡邊善照
欠席委員 （0名）
なし
参考人
吉野文枝（日本製薬団体連合会）、大野公嗣、浅見宗俊（日本ジェネリック製薬協会）、永井祐子（日本バイオシミラー協議会）
事務局
国立医薬品食品衛生研究所
本間正充（副所長）、伊豆津健一、吉田寛幸、小出達夫、坂本知昭、阿部康弘、森田時生（薬品部）、石井明子、橋井則貴、柴田寛子、多田稔（生物薬品部）
国立感染症研究所
鈴木里和（薬剤耐性研究センター）、星野泰隆（真菌部）
厚生労働省
吉田易範、林亜紀子、杉山真麻子、竹野伸洋、湯本貴文（医薬品審査管理課）、藤井大資、西村昌洋（監視指導・麻薬対策課）、豊田有彩（医薬安全対策課）
医薬品医療機器総合機構
倉持憲路、佐野幸恵、小川卓巳（ジェネリック医薬品等審査部）、栗林亮佑（再生医療製品等審査部）、北原淳、木村絵梨、前川佳子、樋口優紀子（安全性情報・企画管理部）
審議概要
（1）開会
委員15名で開会が告げられた。
（2）第26回検討会で検討対象となった精神神経用剤等の溶出試験結果について
第26回検討会（2021年2月）において選定・了承された精神神経用剤を含む8 品目（アリピプラゾール錠、ミルタザピン錠、プレガバリンOD 錠、レボセチリジン塩酸塩錠、シクロスポリンカプセル、タクロリムスカプセル、シロスタゾール錠、セフカペンピボキシル塩酸塩細粒）について、製剤試験ワーキンググループ（製剤試験WG）（注）にて、それぞれ4種類の試験液を用いた溶出挙動の検討を行い、その結果が資料29-1のように報告された。
アリピプラゾール錠およびシクロスポリンカプセルにおいて、先発品と類似の範囲内にない後発品については、当該メーカーに状況確認がなされ、いずれも申請時の自社製品また標準製剤の溶出挙動と類似の範囲内にあり、問題ないことが確認された。
セフカペンピボキシル塩酸塩細粒については、pH 1.2 を除く試験液において複数の後発品が先発品と類似の範囲にないことが確認された。各メーカーより、いずれも申請時の自社製品の溶出挙動と類似の範囲にあり品質については問題ないものの、溶出が早い傾向にあることから、溶出性に影響を及ぼす変更がなかったかを調査し、溶出挙動の改善について検討をするとの回答が報告された。後発品の溶解が早いことで薬理効果に影響を及ぼす可能性については、pH1.2 で先発品、後発品とも速やかな溶出特性を示し、胃内でほぼ完全に溶解することが想定されることから、薬理効果には影響がないと考えられる旨の説明がなされた。
以上について、了承された。
（注）製剤試験ワーキンググループ （製剤試験WG）： ジェネリック医薬品の品質に関して、試験検査を実施し確認を行うため、国立医薬品食品衛生研究所、国立感染症研究所及び地方衛生研究所の担当者から構成されるWG。
（3）製剤試験WGの検討対象となった製剤の再試験結果報告について
これまでの検討会において溶出挙動の課題が指摘された後、各メーカーによる品質改善の対応がなされた製剤2品目（エピナスチン塩酸塩錠、フルコナゾールカプセル）について、溶出挙動を比較、検討した。いずれの製剤も先発品またはオレンジブックの溶出と類似の範囲にあり、適切な改善がなされていることが確認された（資料29-2）。
今回報告した2品目の他、セフジニルカプセルの改善対象品目（第23回検討会報告）については、溶出挙動の改善に必要な一部変更申請の手続きのため時間を要しているとの報告があり、改善品の出荷が開始次第、再試験を実施することとされた。
以上の内容について、確認され了承された。
（4）学会等での発表・研究論文及び医薬品医療機器総合機構への相談内容について
後発医薬品及びバイオシミラー（対象期間：2021年10月から2022年3月）に関する文献及び学会発表 （資料29-3、資料29-4）、並びに2021年度下半期の医薬品医療機器総合機構への相談内容 （資料29-5） について報告された。
スルファメトキサゾール・トリメトプリム（ST）合剤に関して、後発品への変更により有意に皮疹や肝障害の発現率が高くなったとの学会発表が報告された。ST合剤は副作用発現頻度の高い医薬品とされる。先発品と後発品は異なる時期の使用での比較ながら例数の多い臨床報告として、製剤間の差に関連する情報を引き続き注視していく方針が示された。
セファゾリンナトリウム注射剤に関しては、後発品の使用により薬剤性アナフィラキシーが疑われた三例に関する学会発表ついて報告された。第9回検討会において、先発品と3銘柄の後発品についてすべての製剤は規格を満たしており、含まれている不純物の種類にも大きな差はないことが報告されている。一方で、セファゾリンナトリウムは原薬の流通問題を受け、先発品、後発品とも原薬の生産国に変更が生じている可能性があることを踏まえ、製剤試験WGにおいて再試験を検討することとされた。
経口固形製剤への簡易懸濁法の適用において製剤間での比較をした文献について議論された結果、通常簡易懸濁法は承認外の用法にあたり、薬剤師の専門性により臨床で実施されている状況を踏まえ、検討会で扱う品質課題の範囲外にあたる（味覚等使用感その他に関する文献等に分類する）ことが確認された。
バイオシミラーについても問題指摘文献について議論がなされた結果、検討会で追加検証を要する事項はなかったが、今後も品質・安全性に関わる情報の収集に努めることが確認された。
以上について確認され、了承された。
（5）球形吸着炭製剤の品質等に係る報告書（第3報）について
第1回検討会で品質課題が指摘された球形吸着炭製剤について、第25回検討会開催後の企業による対応状況が報告された（資料29-6）。球形吸着炭カプセル/細粒「マイラン」（旧製品名：メルクメジン）については、製造販売業者により製造販売後データベース調査が実施され、臨床使用実態下における有効性・安全性に関する調査報告書（別添1）が提出された（別添2は別添1より概要を抜粋したもの）。提出されたデータより、球形吸着炭「マイラン」の臨床上の有効性・安全性について問題がないことが確認された。また、品質を担保するための方策として規格値を厳格化した規格及び試験方法（案）が提示され、試験の妥当性が確認された。
本報告を含む計3回の検討会の成果として、品質への懸念が示された球形吸着炭製剤の後発品について、1）吸着能の差が認められた製剤について製法変更により吸着能を改善、2）臨床使用下における有効性・安全性について先発品との同等性を再確認、3）吸着能に関する規格及び試験方法について尿毒症関連物質を用い可能な限り統一した方法で管理する方針、により今後は先発品と有効性・安全性が同等な後発品が継続して製造販売されることが期待される旨、報告され、了承された。
（6）日本てんかん学会から報告された抗てんかん薬供給不安問題に関するアンケート調査結果について
昨今の後発品メーカーにおける様々な問題が発生したことに伴い、医薬品の供給不安が続いている。その中で、抗てんかん薬の供給不安に関して本年3月に日本てんかん学会によりアンケート調査が実施され、結果が公表された（資料29-7）。本調査結果では、抗てんかん薬の切り替え時の薬剤選択に起因した問題の他、後発品の品質や副作用の問題も指摘されている。そのため、本件について検討会にて議論された。
今回の抗てんかん薬の供給問題は、抗てんかん薬の販売が多い後発品メーカーが行政処分を受けたことの他、医薬品物流倉庫の火災事故、医療機関における在庫確保のための過剰発注など複数の要因があり、まずは供給問題の解消が第一である旨、確認された。その中で、厚生労働省の取組として、限定出荷の解除、医療機関等への適切な数量の発注の呼びかけ、安定確保品目のカテゴリーに応じた優先的な審査等への対応について報告された。
抗てんかん薬は、薬物治療モニタリング（TDM）による精密な血中濃度管理の重要性や服薬管理の難しさから、成分が細分化され、剤形、投与量などを慎重に選択して投与されているため、医療側での製剤の変更は容易ではないこと、また企業においては、個々の製品の安定供給について、特に配慮される必要があることが確認された。
一方で抗てんかん薬など有効血中濃度域の狭い医薬品の開発時に行われる評価法について、専門的な検討と医薬品規制調和国際会議（ICH）等での議論を通じ、更新を進めていくことが報告された。
今回のアンケート調査結果は、特定の製剤の品質課題を指摘したものではないと判断された。一方で臨床での不安感に対して現在の流通品の品質情報を提供する観点から、第7回検討会で報告したバルプロ酸製剤やカルバマゼピン製剤を対象とした溶出性評価を、供給問題が解消したところで改めて実施することとなった。
（7）その他
第28回検討会で溶出挙動の変動が示唆されたラベプラゾールNa錠の先発品について、当該メーカーに確認した結果が報告された。本剤は、規格に溶出性が設定されていないため、溶出性に関する情報はないものの、副作用報告数や症状に経時的変化は認められないことから、安全性、有効性に変化は生じていないと考えられること、また製品品質照査報告書から、崩壊試験結果はほぼ一定の値で推移しており、その他の規格項目もバラツキや偏りが認められないことから、品質変動も少ないと考えられる、との回答が報告され、了承された。
提出資料
- 議事次第 [154KB]
- ジェネリック医薬品品質情報検討会メンバー [80KB]
- 資料29-1 第26回検討会で検討対象となった精神神経用剤等の溶出試験結果 [7MB]
- 資料29-2 製剤試験WG の検討対象となった製剤の再試験結果について [1085KB]
- 資料29-3-1 後発医薬品文献調査報告書（概要） [329KB]
- 資料29-3-2 後発医薬品文献調査結果のまとめ [868KB]
- 資料29-3-3 後発医薬品問題指摘論文集（著作権の関係で掲載できません。）
- 資料29-4-1 バイオシミラー文献調査報告書（概要） [314KB]
- 資料29-4-2 バイオシミラー文献調査結果のまとめ [477KB]
- 資料29-4-3 バイオシミラー問題指摘論文集（著作権の関係で掲載できません。）
- 資料29-5 医薬品医療機器総合機構後発医薬品相談受付状況 [599KB]
- 資料29-6 球形吸着炭製剤の品質等に係る報告書（第3報） [226KB]
- 別添1 マイラン製薬製造販売後データベース調査報告書（非公開）
- 別添2 マイラン製薬製造販売後データベース調査報告書（概要抜粋） [204KB]
- 別添3 規格及び試験方法案（承認情報を含むため非公開）
- 資料29-7 抗てんかん薬供給不安問題に関するアンケート調査 結果報告書 [3MB]（2022年3月29日 日本てんかん学会。日本てんかん学会のサイトに遷移します。2022年11月22日ウェブ掲載確認）
- 参考資料1 2022年9月20日時点ブルーブック掲載状況 [240KB]
- 参考資料2 後発医薬品品質情報No.15 [712KB]